1、糖尿病及内分泌系统常用药物,糖尿病有关知识,引言,糖尿病不仅是一慢性代谢性疾病，更日益成为一个社会公众问题:社区医疗、保险、就业、劳动力全球糖尿病患病率普遍增加，尤其在发达国家和发展中国家 特点：2型糖尿病为主，肥胖者增多，提前发病，并发症多。在并发症中，心血管疾病比非糖尿病患者高2-4倍，成为2型糖尿病患者主要的致残和死亡原因。从DCCT 和 UKPDS研究提示，通过及时积极的治疗，可预防大部分并发症，重点控制高血糖、高血压和血脂异常、避免肥胖，改变生活方式,糖尿病概述,糖尿病是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引
2、起的以高血糖为特征的一组代谢病持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等。“葡萄糖毒性作用”,糖尿病特点,1、病人剧增2、危害巨大3、可防可治,病人剧增,1型 96年 0.57/10万 全国100万2型 79年 1.00% 89年 2.02% 96年 3.21% 全国4000万 2002年? 年增长率0.1%以上,危害巨大,A、生活上、肉体上、精神上B、残、亡C、巨额花费 在发达国家，糖尿病在疾病致死原因中列第4位，在医疗花费中列第8位,可防可治,防治设想 A、 三个阶段：高危人群血糖偏高 糖尿病B、 四个要点：多懂、少吃、勤动、放松 C、 五架马车：
3、教育与心理、饮食、运动、 药物、监测D、六项达标：减肥、降糖、降压、调脂、 降粘、减轻胰岛素抵抗,达 标,理想 比较理想血糖： FBG6.1mmol/L 7.0 mmol/L 2hBG 8.0mmol/L 10 mmol/LHbA1c : 6.2 8.0血压: 130/80mmHg 160/95mmHg,中国糖尿病流行病学资料,全国糖尿病研究协作组, 中华内科杂志, 1981; 20:678全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997; 36:384# 向红丁等,中国糖尿病杂志, 1998; 6:131,1,2.8,3.2,0,1,2,3,4,1980,1994,1996,%,#,*,患 病
4、率,*,流行病学-中国糖尿病三次全国性调查,时间 糖尿病患病率 IGT患病率 1980 0.67%(1.00) - 1994 2.51%(3.75) 3.20% 1996 3.21%(4.79) 4.72 15 年上升约4-5倍 现在有DM患者人数约3千万左右,分层 糖尿病患病率 省会市 5.76 中小城市 4.04 富裕县镇 3.82 富裕县乡 2.87 贫困县镇 3.13 贫困县乡 1.75,流行病学-全国11省市分六层糖尿病患病率（1996年）,糖尿病患病与年龄的关系（人口老龄化与糖尿病发病年轻化）,中国调查：年龄 1980年 1996年20- 0.05% 0.56%30- 0.17%
5、1.36%40- 1.69% 3.03%50- 3.13% 7.03%60- 4.27% 11.32%,中国 2型糖尿病患病率和收入的关系,糖 尿 病 的 分 类,1 型 糖 尿 病 免 疫 介 导 的 特 发 性 2 型 糖 尿 病其 它 特 殊 类 型妊 娠 糖 尿 病,ADA, Diabetes Care 21, Suppl 1, 1998,1型和2型糖尿病的区别,1型 2型所占比例 510 9095病因 自身免疫 遗传环境发病年龄 年轻 成年发病肥胖 少见 多见家族史 无 有临床症状 三多一少明显 不明显漏诊率 低 高胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加胰岛素作用 不变 明显减弱酮症
6、常见 少见,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,遗传因素和环境因素在2型糖尿病发病中的作用,遗 传,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌减少,2型糖尿病,Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084,环 境,糖尿病基因原发继发糖尿病相关基因,肥胖饮食活动,年龄(岁),2030405060,高血糖的发生机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-
7、Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,2型糖尿病的临床表现,多 尿，口 渴乏 力，虚 弱视 力 模 糊皮 肤、齿 龈、尿 道 感 染末 梢 神 经 炎外 阴 瘙 痒、阴 道 炎胃 肠 不 适肾 功 能 不 全阳 痿,不同年龄的糖尿病患病率已诊断与未诊断,比例%,0,5,10,15,20,25,20-44,45-54,55-64,65-74,已诊断,未诊断,年龄(岁),Harris MI et al. Diabetes. 1987;33:523-53
8、4,糖尿病诊断标准(ADA 1998)(每种检查必须重复一次以确诊),典型的糖尿病症状加随机血浆葡萄糖浓度200mg/dL (11.1mmol/L) 或 空腹血浆葡萄糖 (FPG)126mg/dL (7.0mmol/L) 或 OGTT2小时血浆葡萄糖200mg/dL (11.1mmol/L) 糖尿病诊断和分类委员会 Diabetes Care 1998;21(suppl 1):S5-S19,糖尿病的诊断标准,为什么空腹血糖由140mg/dL(7.8mmol/l)降低到126mg/dL (7.0mmol/l)? 因为微血管和大血管病变发生在较低的空腹血糖水平，糖尿病患者可在空腹血糖仍未到达140
9、mg/dl时已发生心血管病,死亡率增加，采用糖尿病视网膜病变发生的血糖阈值作为切割点，空腹血糖水平应规定为126mg/dl(7.0mmol/L)，可符合糖负荷后2h血糖水平为200mg/dl(11,1mmol/L), 这样便于早期筛查，诊断并及时治疗糖尿病。,糖尿病的诊断步骤,OGTT 口 服 葡 萄 糖 耐 量 试 验 NGT 糖 耐 量 正 常 IGT 糖 耐 量 减 低,糖尿病急性并发症,糖尿病酮症酸中毒 非酮症高渗性糖尿病昏迷 低血糖症乳酸酸中毒,糖尿病慢性并发症概述,微 血 管 并 发 症糖 尿 病 视 网 膜 病 变糖 尿 病 肾 病外 周 神 经 系 统 病 变大 血 管 并 发
10、 症冠 状 动 脉 病脑 血 管 病外 周 血 管 病,19912000年国内糖尿病慢性并发症,高血压 31.9% 脑血管 12.2% 心血管 15.9% 下肢 5.0% 视网膜 24.3% 肾脏 33.6%,糖 尿 病 的 治 疗,治疗目的 纠正体内代谢异常 消除症状，防止急、慢性并发症 防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤 恢复正常体重及体力, 维持正常的社会 活动,糖尿病大血管病变的预防措施,严格控制血糖 严格控制血压 纠正脂代谢紊乱 控制体重戒烟适当服用抗凝剂，如抗血小板聚集剂阿斯比林,非药物和/或药物治疗,胰岛素,一、动物胰岛素二、人工合成人胰岛素 1、诺和灵（R、30R、50R、N）
11、2、甘舒霖（R、30R、N） 3、优必淋（R、30R、N）,胰岛素种类及使用方法,剂型 给药途径 作用时间（h） 注射时间 开始 最强 持续短效胰岛素 H 0.5 2-4 6-8 每餐前30分钟 iv 即刻 0.5 1-2 中效胰岛素 H 3-4 8-12 18-24 早、晚餐前1小时诺和灵R H 0.5 1-3 8 每餐前30分钟 iv 即刻 0.5 1-2 诺和灵N H 1.5 4-12 24 早、晚餐前1小时诺和灵30R H 0.5 2-8 24 每餐前30分钟诺和灵50R H 0.5 2-8 24 每餐前30分钟,糖尿病胰岛素治疗的指征,1、1型糖尿病2、最大剂量的口服药物不能控制血糖
12、水平3、急性创伤、应激、感染或外科手术期间 4、出现体重下降，酮症和/或酮尿和/或严 重的高血糖症状 5、妊娠及哺乳 6、肾脏病变、糖尿病眼底病变III期以上 7、对磺脲类药物过敏或有严重反应者 8、严重消瘦、一般情况较差者 9、合用大剂量糖皮质激素及其他升血糖药 物者,胰岛素治疗使用原则,1、一般治疗与饮食治疗基础上2、先用短效胰岛素，达到血糖理想 控制后再改用中效、长效或混合 制剂。3、三餐前短效胰岛素的分配为早餐 晚餐中餐，或根据三餐前血糖值 分配。尽可能每日查5次血糖。,胰岛素治疗副作用,1、低血糖2、局部反应 皮疹、搔痒、脂肪萎缩、硬结、浮肿3、全身过敏反应4、胰岛素抗药性 每日胰岛
13、素200U,持续48h以上,注射部位的反应,糖尿病控制与并发症的研究 (DCCT),目的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 并进行血糖监测的强化治疗组病人 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年,N Engl J Med.1993; 329:977-986.,DCCT: 强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展,并发症危险性下降(%)可信区间(95%)视网膜病变出现 76 62-85(一级预防)视网膜病变进展 54 39-66(二级预防)尿蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中临床肾病* 6
14、0 38-74* 除外了开始时就患有临床期肾病的病人N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37,DCCT血糖控制水平,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,HbA1c (%),传统治疗,强化治疗,年,0,6,7,8,9,10,11,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,5,6,7,8,9,10,11,12,DCCT:血糖控制水平与慢性并发症的关系,DCCT Research Group, Diabetes, 1996;45:1289-1298,概率,糖化血红蛋白(%),数值以均数表示
15、,治疗9年的视网膜病变进展的累积发生率(概率)与糖化血红蛋白的关系,1型糖尿病人胰岛素治疗方案(1),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵R(瓶装,笔芯),诺和灵N(瓶装,笔芯),诺和灵R 20-45% 早餐前30分钟诺和灵R 20-30% 早餐前30分钟诺和灵R 20-30% 早餐前30分钟诺和灵N 20-30% 睡前注射,每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数,预混型人胰岛素(诺和灵30R或诺和灵50R每日注射两次,1型糖尿病人胰岛素治疗方案(2),诺和灵30R或50R(瓶装或笔芯),诺和灵30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分诺和灵30R
16、或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,磺脲类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 苯甲酸衍生物 中药,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent
17、 (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,磺脲类口服降糖药（Sulfonylur
18、eas, SUs）,作用机制：此类降糖作用有赖于尚存在相当数量（30% 以上）有功能的胰岛细胞 ，SUs与位于胰岛细胞膜上的磺脲类药物受体（SUR）结合后，关闭了ATP敏感的钾离子通道（K+-ATP），细胞内的钾离子外流减少，细胞膜去极化，钙离子通道开放，细胞内钙离子增加，促使胰岛素释放。SUs 尚可改善胰岛素受体和受体后缺陷，增加靶组织细胞对胰岛素的敏感性，表明还可能有胰外降糖作用。可能有助于改善由胰岛素受体和受体后缺陷导致的胰岛素抵抗。,磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10
19、3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 第三代 格列美脲 1 9 16 8 无活性,磺脲类药物的主要适应症,2型糖尿病患者用饮食治疗和体育锻炼不能使病情获得良好控制已应用胰岛素治疗者，每日用量在20-30U以下对胰岛素不敏感或存在抗药性,磺脲类药物的禁忌症,SUs不适用于重症1型糖尿病2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、大手术肝肾功能不全合并妊娠的患
20、者,磺脲类药物主要副作用,低血糖，以氯磺丙脲和格列本脲（优降糖）较常见皮疹等过敏反应，皮疹、搔痒，以氯磺丙脲较常见消化道反应，少数肝功能损害，氯磺丙脲较多见白细胞减少,口服降糖药原发失效(无效),指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存 的 细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素,口服降糖药继发失效,指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：- 肝葡萄糖输出 ( 26.1% )胰岛素抵抗 ( 17.3% ) 细胞功能恶化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),口服降糖药失效标准,目前普遍接受的失效标准是：FBG 10 mmol/LHbA1c 9.5
21、%,第2代SUs的主要优点,第二代SUs的降糖作用较第一代强第二代SUs的失效率比第一代低第二代SUs的副作用较第1代轻，且受其它药物的影响较小格列吡嗪和格列齐特可增加血纤维蛋白溶解活性、降低血小板过高的粘附性和聚集，有利于延缓和减轻糖尿病血管并发症格列喹酮的代谢产物由胆汁入肠道，很少经过肾排泄，因而对合并肾功能不全的患者较为安全,磺脲类药物总结,刺激胰岛素分泌平均血糖水平降低 3.33mmol/L, 平均HbA1c 降低 1-1.5%副作用包括低血糖，可能增加体重肾、肝功能不全, 充血性心衰患者慎用,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝
22、脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,双胍类药物（biguanides）,1959年用于临床，主要有二甲双胍（metformin， 甲福明）和苯已双胍（phenformin，降糖灵）。由于苯已双胍可引起严重的、危及生命的乳酸性酸中毒，在70年代，除了中国和印度外，大多数国家
23、已停止使用苯已双胍。作用机制：不直接作用于胰岛素的分泌，主要作用于肝脏，使肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶活性的抑制作用，减少肝糖输出而降低高血糖。可降低胃肠道对葡萄糖的吸收。增进肌肉组织胰岛素刺激的葡萄糖转运。,双胍类药物的适应症,双胍类是肥胖或超重的2型糖尿病的第一线药物单用双胍类或SUs有一定疗效而未达良好控制者，可联合应用这两种药物（协同作用）胰岛素抗药或1型糖尿病患者在应用胰岛素过程中，如血糖波动较大，加用双胍类有助于病情稳定双胍类改善糖代谢、降低体重，但不影响血清胰岛素水平，对血糖在正常范围者无降糖作用,双胍类药物的使用,二甲双胍的剂量范围为500-1500mg/d，分2-3
24、次口服。作用维持5-6小时苯乙双胍剂量为50-150mg/d，分2-3次服用。作用维持4-7小时双胍类药物于进餐时或餐后服用,双胍类药物的禁忌症和副作用,此类药物禁用于肝肾功能不全、低血容量休克或心衰等缺氧情况，以免诱发乳酸性酸中毒。双胍类常见的副作用是胃肠道反应，进餐中服药及小剂量开始可减轻副作用。,二甲双胍总结,降低胰岛素抵抗与磺脲类降糖作用相似不增加体重单独用药不引起低血糖反应胃肠道不良反应常见可能出现乳酸性酸中毒危险可能有药物相互作用肾/肝功能不全, 充血性心衰患者禁用,-糖苷酶抑制剂,对-糖苷酶抑制剂的研究70年代明显增加，此后逐渐在临床上得到广泛的应用。此类药物抑制小肠粘膜上皮细胞
25、表面的-葡萄糖苷酶，从而延缓多糖和寡糖的消化、吸收。由于其通过延缓复合碳水化合物的水解，减慢其吸收速度而起作用，因此-糖苷酶抑制剂通常不产生低血糖。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低
26、,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,-糖苷酶抑制剂主要适应症,此药可作为2型糖尿病的一线用药尤其适用于空腹血糖正常而餐后高血糖 的患者可单独使用，也可与SUs或双胍类合用， 还可与胰岛素并用。,-糖苷酶抑制剂主要 禁忌症和副作用,忌用于胃肠功能障碍者肝功能不正常者慎用也不宜用于孕妇、哺乳妇女及18岁以下儿童常见副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻等。,主要的-糖苷酶抑制剂及使用,拜糖平（阿卡波糖，acarbose），初始剂量为25mg，每日3次，应在进餐时吃第一口饭的同时服用，可渐增至50mg-100mg，每日3次倍欣（伏格列波糖，Basen Voglibose），0.2mg,qd-t
27、id。倍欣不抑制淀粉酶，故腹胀、腹泻症状较轻,降低餐后血糖和胰岛素水平对正通过饮食，磺脲类，二甲双胍或胰岛素治疗的 2型糖尿病患者有效单独用药不会出现低血糖胃肠道不良反应常见（排气，腹胀，腹泻），影响服药顺应性,a-糖苷酶抑制剂总结,胰岛素抵抗,1、胰岛素抵抗的定义： 对一定量胰岛素反应性减低（包括 内、外源性胰岛素）2、胰岛素抵抗的治疗： 饮食、锻炼、减轻体重、噻唑烷 二酮类、双胍类,噻唑烷二酮类药物（thiazolidinedione，TZD）,发现于80年代初，此为新一代的糖尿病治疗药物，也被称作格列酮类药物，代表了2型糖尿病治疗学上的重要进展。胰岛素抵抗是2型糖尿病病理生理方面的主要缺
28、陷，TZD通过增加许多靶器官内的胰岛素敏感性来改善血糖控制，并使组织对内源性胰岛素的反应更有效而不增加胰腺细胞的胰岛素分泌，但在胰岛素缺乏时TZD单独不能降血糖。噻唑烷二酮类药物对不伴糖尿病的胰岛素抵抗性疾病也有治疗作用，可降低血甘油三脂和游离脂肪酸水平，也能降低高血压。 TZD的作用机制：主要是通过过氧化物酶体增生因子激活受体（PPAR）起作用。PPAR与维甲酸X受体RXR形成异二聚体后，TZD可与之结合并使之活化，从而调节某些相关基因的转录以增强胰岛素的效应。,噻唑烷二酮类的作用机理,噻唑烷二酮类的作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,
29、胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,主要的噻唑烷二酮类药物,曲格列酮（Troglitazone，TRG）赛格列酮（Ciglitazone）罗格列酮（Rosiglitazone，RSG）帕格列酮（Pioglitazone，PIO）英格列酮（Englitazone）。,噻唑烷二酮类药物的使用,TRG的商品名为Rezulin
30、（复胰灵），最早用于临床，但因可引起严重肝损害，先后在美国和欧洲停用。RSG亦已用于临床，国内已有此药，商品名文迪雅，用量为4-8mg/d，每日一次或分次服用。PIO每日服1次15mg TZD的耐受性一般较好，少数病人有轻度恶心、乏力、头晕，停药后症状迅速消失。,降低胰岛素抵抗，改善血糖和甘油三酯4周显效，8-12周达到最大疗效与扩容相关的轻度降低血红蛋白和 红细胞压积增加体重少见，与 脂肪溶解和水潴留相关结肠上皮细胞致癌作用尚有疑问 肝酶升高（曲格列酮 2.2% 比安慰剂 0.6%)- 需每月测ALT/AST，连续 8个月；可能出现重症肝炎诱导肝 CYP3A4, 可能增加雌激素 /孕激素/
31、HMG-CoA转化酶抑制剂（他汀类）的代谢。,噻唑烷二酮类总结,苯甲酸衍生物,苯甲酸衍生物（即瑞格列奈-诺和龙）通过刺激有功能的胰岛素B细胞释放胰岛素来降低血糖,主要促进胰岛素第一时相的分泌。 与磺尿类药物相比其作用时间短，持续时间短，且应于餐前15-30分钟服用。 低血糖发生少，8%经肾排泄，92% 经粪胆排泄。单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合使用,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相：对葡萄糖失敏期延迟
32、分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应,细胞分泌功能的缺陷主要表现为糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低，高峰滞后及分泌量逐渐减少。因而出现餐时及餐后血糖进行性增高，随着细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高,2型糖尿病细胞功能缺陷,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分
33、钟,时间,苯甲酸衍生物Repaglinid (Novonorm,诺和龙),与一36KDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分，可使钾通道关闭不进入细胞内，只促使B细胞内已合成胰岛素释放出来与高血糖协同使胰岛素释放速效餐后血糖调节剂作用较强，用量0.25, 0.5, 1, 2, 4mg,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素
34、,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,糖尿病并发症常用药物,微 血 管 并 发 症糖 尿 病 视 网 膜 病 变糖 尿 病 肾 病外 周 神 经 系 统 病 变大 血 管 并 发 症冠 状 动 脉 病脑 血 管 病外 周 血 管 病,2型糖尿病的药物联合治疗,常用研究较多的方案 磺脲类 十 二甲双胍 磺脲类 十 -糖苷酶抑制剂 磺脲类 十 胰岛素,ADA Diabetes Care, 1995; 18: 15
35、10-1518Inzucchi SE,N Engl J Med 1998; 338: 867-872,不常用研究较少的方案 双胍类 -糖苷酶抑制剂 双胍类 胰岛素 磺脲类 双胍类 胰岛素 -糖苷酶抑制剂 胰岛素 噻唑烷二酮 磺脲类 噻唑烷二酮 双胍类 噻唑烷二酮 胰岛素,确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病 病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲 (优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选， 4209名被随机进行治疗，平均随访11年,英国前瞻性糖尿病研究 The United K
36、ingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),目的 设计病人,UKPDS的血糖控制,HbA1c (%),年,0,3,6,9,12,15,0,9876,对照组,强化治疗,UKPDS各种不同治疗HbA1C水平,年,HbA1c,单一治疗的有效率UKPDS 3年、6年和9年随访,Cull CA等，16届IDF大会摘要。Diabetologia Supplement, 1997. Abstract 1366,b-细胞功能逐年降低 UKPDS随访6年,非肥胖病人(n=887),b细胞功能(%)*,*通过稳态模型判断 P0.0001, b细胞功能显著减低,0,25,50
37、,75,100,0,1,2,3,4,5,6,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,6,饮食,磺脲类,二甲双胍,肥胖病人(n=269),年,年,b细胞功能(%)*,UKPDS 研究组，Diabetes, 1995; 44:1249-1258,2型DM的自然病程与-C功能的关系,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,当发展至2型糖尿病时， 细胞功能仅剩50%，患者从餐后高血糖进展至空腹高血糖，此时胰岛素分泌不足则更为显著，在第6年后细胞功能减至25%。当由IGT发展至糖尿病阶段时，胰岛素抵抗并无进一步的发展，此时主要是胰岛细胞受到损害，餐后高血糖加重胰岛素功能衰竭是疾病进展的重要驱动力。 总结从NGT 胰岛素抵抗IGT糖尿病各项指标的演变过程，在所有指标中餐后高血糖是预测胰岛细胞分泌功能的指标，餐后血糖越高，胰岛细胞储备能力越低，越易转变为糖尿病。,糖尿病大血管和微血管病的发生率（UKPDS随访9年）,Turner R et al; Ann Internal Med 1996; 124:136-141,强化血糖控制降低并发症危险性严格血压控制降低并发症危险性血糖控制是2型糖尿病治疗的关键，治疗方案本身无大区别降低糖尿病患者并发症危险性是可以达到的目标,
