1、第二十二章 肿 瘤 免 疫,（ Tumor Immunology ）,发展史：上世纪初（1909年Ehrich）研究者发现从一个动物移植至另一动物的肿瘤，通常在宿主体内仅生长很短的时间即被清除，设想肿瘤细胞可能存在与正常组织不同的抗原。直到50年代科学家用甲基胆蒽诱发小鼠发生肉瘤证实肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有特异性抗肿瘤作用。60年代体外实验证明患者淋巴细胞、吞噬细胞、细胞毒抗体均具有抗肿瘤效应。1967年Burnet提出免疫监视(immune surveilance)学说。随着免疫学和分子生物学的迅猛发展，大大推动了肿瘤免疫学的发展。,肿瘤:一群失去正常生长调控机制，发生
2、恶性转化的自身细胞。肿瘤免疫学：1.肿瘤的抗原性2.机体免疫功能与肿瘤发生发展的关系3.机体对肿瘤的免疫应答及肿瘤免疫逃逸机制4.肿瘤免疫诊断和免疫防治,第一节 肿瘤抗原,定义：机体细胞发生恶变过程中所出现的新抗原和过度表达的抗原物质的总称。诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子。肿瘤抗原产生机制：,肿瘤抗原的分类,（一）根据肿瘤抗原特异性1、肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen, TSA）：肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。也称肿瘤特异性移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）如MAGE1 TSA主要诱
3、发T细胞免疫应答，能被CD8+CTL识别。,http:/ assosiated antigen ,TAA ）： 非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。,如AFP正常浓度: 1000 肝细胞癌CEA正常值10ng/ml有症状的病人高于正常5-10 倍,肿瘤抗原的分类,（二）根据肿瘤诱生和发生情况1.理化因素诱生：化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料等）或物理辐射（如紫外线、X-射线等）等诱生；特异性高、免疫原性弱,个体特异性明显；人类极少患此种抗原。,2.病毒诱生：多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。 DNA-V：EBV、HPV、HBV、HCV RNA-V：H
4、TLV-1、HIV特点：同一virus可诱发不同类型肿瘤， 但均表达相同抗原,免疫原性强；机理：病毒整合，作为癌基因或使细胞内癌基因活化。3.自发肿瘤抗原：迄今尚未阐明其发生机制的肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类。,4.胚胎抗原/分化抗原：是宿主胚胎发育阶段由胚胎组织产生的，在胚胎后期或出生后减少或消失，癌变时重新产生。1）AFP胚胎期AFP为胚胎血清中的正常成分原发性肝癌：肝细胞合成大量AFP，血清中AFP AFP是肝硬化癌辅助诊断、分期和预后、监测治疗效果、检测肿瘤复发2）CEA结肠、直肠、食道、胃、肝、胰等处肿瘤发生时可检出辅助诊断，但特异性不高。,第二节 机体抗肿瘤免疫机制,机体抗肿瘤的免
5、疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，特异的和非特异的, 体液和细胞免疫影响肿瘤的发生和发展。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。,1、体液免疫机制： 激活补体系统溶解肿瘤细胞 ADCC效应 抗体的调理作用 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失,2、细胞免疫机制： （1）T细胞 CD4+ Th1 (肿瘤抗原肽-MHC-APC膜）IFN-、IL-2、TNF等CK，激活M、NK、CTL，也有一定直接杀伤。CD8+ TC/CTL（肿瘤肽-MHC-肿瘤细胞膜）直接杀伤 （2）NK细胞 无肿瘤特异
6、性和MHC限制性，在肿瘤早期起作用. （3） T 与NK是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线.,(4)M M浸润的肿瘤扩散率低，预后好 机制：与肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶处理呈递抗原，分泌IL-1，IL-12激活TADCC作用释放细胞因子：TNF、 NO等细胞毒性因子间接杀伤。,第三节 肿瘤免疫逃避机制,(一) 肿瘤细胞方面：肿瘤细胞的抗原缺失及抗原调变肿瘤细胞“漏逸”（sneaking through）。MHC表达低下分泌免疫抑制因子：转化生长因子（TGF）、IL-10等缺乏协同剌激分子肿瘤细胞抗凋亡(二) 宿主方面： 免疫功能低下、耐受、缺陷、失调,http:/ http:/ 免疫学诊断 治
7、疗及预防,一、肿瘤的免疫学诊断 检测肿瘤抗原 检测肿瘤标志物 肿瘤的放射免疫显像诊断,二、肿瘤的免疫学治疗,1 主动免疫治疗 给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。2 被动免疫治疗 给机体输入外源性的免疫效应物质，使其在宿主体内发挥抗肿瘤作用。3基因治疗,主动免疫疗法,瘤苗：灭活、减毒（消除致瘤性）肿瘤抗原疫苗:TAA/TSA,HSP/肽复合体与肿瘤发生有关的病毒疫苗抗独特型抗体疫苗 TSAMcAb抗独特性抗体（内影像）基因修饰的肿瘤细胞,http:/ http:/ 取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。外周血淋巴细胞经IL-2激活 LAK 淋巴因子激活的杀伤细胞实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2激活 TIL肿瘤浸润淋巴细胞,被动免疫治疗,2.导向治疗放射免疫治疗抗体导向的化学疗法免疫毒素导向疗法双功能抗体导向疗法,肿瘤的基因治疗,反义核苷酸封闭或阻断癌基因免疫分子基因治疗与抗肿瘤化疗药物相关的基因治疗导入细胞因子基因,
