结直肠癌2015年的进展.ppt

1、结直肠癌2015年的进展,来自2015年ASCO年度会议,目录,抗血管生成药物的研究进展新辅助放疗与手术间隔的时机选择非手术治疗对局部晚期直肠癌的疗效维生素D于结直肠癌患者生存的联系,TRIBE3期研究: 一线 贝伐单抗 + FOLFOXIRI 或 FOLFIRI治疗mCRC,当前的分析提供了更新的随访结果4主要终点: 一线FOLFOXIRI + 贝伐单抗与FOLFIRI + 贝伐单抗相比明显延长无疾病进展期 5,4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2015. Abstract 657. 5. Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014

2、;37:1609-1618,无手术指征的mCRC患者(N = 508),FOLFIRI* + 贝伐单抗至 12 周期(n = 256),FOLFOXIRI + 贝伐单抗 至 12 周期(n = 252),继续5-氟尿嘧啶/四氢叶酸+贝伐单抗治疗直到疾病进展,*FOLFIRI: 伊立替康 180 mg/m2, 亚叶酸 400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶400 mg/m2 大剂量 followed by 2400 mg/m2 .,分层依据 体力评分 0-1 vs 2, 辅助化疗,TRIBE研究: 更新总生存期,4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2015. Abstrac

3、t 657.,随访中位数: 48.1 mos,*风险比: 0.80 (95% CI: 0.65-0.98; P = .030),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总 生 存 机 率,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,随访时间 (Mos),4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2015. Abstract 657.,TRIBE研究: 更新无疾病进展期,随访中位数: 48.1 mos,*风险比: 0.77 (95% CI: 0.65-0.93; P = .006),1.0,0.8

4、,0.6,0.4,0.2,0,无 疾 病 进 展 期 机 率,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,随访时间 (Mos),TRIBE研究结论,较长的随访数据 (中位数: 48.1 mos)证实一线 FOLFOXIRI + 贝伐单抗 与FOLFIRI + 贝伐单抗相比明显提高mCRC患者的总生存期总生存期中位数: 29.8 vs 25.8 mos (风险比: 0.8; P = .03)优势会随着时间的推移而增加; 估计5年生存期: 24.9% vs 12.5%随访分析证实明显的延长无疾病进展期 (风险比: 0.77

5、; P = .006)FOLFOXIRI +贝伐单抗 组3/4级不良事件更常见FOLFOXIRI + 贝伐单抗是无手术指征的mCRC患者一线治疗新的选择,4. Cremolini C, et al. ASCO GI 2015. Abstract 657.,RAISE研究: FOLFIRI 雷莫芦单抗治疗进展期mCRC 3期试验,主要终点: 总生存期次要终点: 无病生存期,总有效率, 安全性, 药物动力学, 病人报告的临床结局, 免疫原性,1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2015. Abstract 512.,贝伐单抗、奥沙利铂和 氟嘧啶使用和使用后进展的mCRC患

6、者(N = 1050),雷莫芦单抗 8 mg/kg +FOLFIRI* q2w(n = 525),安慰剂 +FOLFIRI* q2w(n = 525),治疗直到疾病进展或不可耐受的毒性作用,*FOLFIRI:伊立替康180 mg/m2, 亚叶酸 400 mg/m2, 5- 氟尿嘧啶400 mg/m2 IV推注, 2400 mg/m2大剂量 持续IV滴注46-48 hrs 。,分层依据: 地理区域, KRAS突变状态, 一线治疗后到疾病进展的时间,1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2015. Abstract 512.,RAISE研究:mCRC总生存期,1.0,0.8

7、,0.6,0.4,0.2,0,OS,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,Mos,42,雷莫芦单抗 + FOLFIRI安慰剂 + FOLFIRI,病人风险, n雷莫芦单抗+FOLFIRI安慰剂 + FOLFIRI,536536,497486,421400,345329,269228,195166,114108,7866,5344,3422,2210,122,42,01,00,雷莫芦单抗 + FOLFIRI(n = 536),安慰剂 + FOLFIRI(n = 536),中位数, 生存时间 (95% CI)风险比 (9

8、5% CI)P 值 (log-rank),13.3(12.4-14.5),11.7(10.8-12.7),0.84 (0.73-0.98) ( 分层的),.0219 ( 分层的),1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2015. Abstract 512.,RAISE研究:mCRC无疾病进展期,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,PFS,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,Mos,42,雷莫芦单抗 + FOLFIRI安慰剂 + FOLFIRI,病人风险, n雷莫芦单抗 + FOLFI

9、RI安慰剂 + FOLFIRI,536536,381345,234182,14292,7752,3831,2017,1110,63,51,20,10,10,00,00,雷莫芦单抗 + FOLFIRI(n = 536),安慰剂+ FOLFIRI(n = 536),中位数, mos (95% CI)风险比 (95% CI)P 值 (log-rank),5.7(5.5-6.2),4.5(4.2-5.4),0.79 (0.70-0.90) (分层的),.0005 (分层的),1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2015. Abstract 512.,RAISE研究:mCRC的

10、 AEs in 3% (任何阶段),RAISE研究的结论,主要终点: FOLFIRI + 雷莫芦单抗与FOLFIRI+安慰剂比较的总生存期的明显提高提高无疾病进展期的(HR: 0.79)两组间总有效率相似使用雷莫芦单抗与安慰剂相比疾病控制率稍增高 (CR + PR + SD) (74.1% vs 68.8%; P = .0587)雷莫芦单抗/FOLFIRI 在进展期结直肠癌联合使用有良好的耐受性,1. Tabernero J, et al. ASCO GI 2015. Abstract 512.,2期试验: 法米替尼治疗mCRC患者,法米替尼: 以VEGFR2为靶向的抗新生血管pan-TKI,

11、 c-Kit, 和 PDGFR主要终点: 无疾病进展期次要终点: 总生存期, 总有效率, 疾病控制率,生活质量,9. Xu R, et al. ASCO GI 2015. Abstract 513.,复发和/或 2线化疗后mCRC, 但未使用过抗-VEGFR 激酶抑制剂(N = 154),法米替尼 25 mg QD(n = 99),安慰剂 QD(n = 55),肿瘤反应评估每循环一次(42 days),肿瘤进展; 每6w随访1次,分层依据 法米替尼作为三线 vs 三线后治疗, LDH 1.5 vs 1.5 x ULN,法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 无疾病进展前,9. Xu R, et

12、al. ASCO GI 2015. Abstract 513.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无 疾 病 进 展 期 机 率,0,2.5,5.0,7.5,10.0,Mos,事件/nPFS中位数, mos(95% CI)风险比 (95% CI),法米替尼,安慰剂,83/992.8(2.00-2.93),47/551.5(1.47-1.67),0.596(0.414-0.858),P = .0040P = .0053,FamitinibPlacebo,12.5,15.0,安慰剂法米替尼,5599,4890,1653,731,525,315,210,29,15,14,12,02,1,1

13、,1,0,患者风险, n,法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 总生存期,无总生存期 OS得益更长的治疗周期有更长的总生存期中位数的趋势 ( 6 周期一线, 3周期二线): 使用法米替尼9.3 mos vs 使用安慰剂7.4 mos (P = .93),9. Xu R, et al. ASCO GI 2015. Abstract 513.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总 生 存 机 率,0,5,10,15,20,Mos,事件/n OS中位数, mos(范围)风险比(95% CI),法米替尼,安慰剂,82/997.5(6.0-9.3),42/557.6(5.7-10.1),1.1

14、0(0.76-1.60),P = .604P = .605,法米替尼安慰剂,法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 不良事件,9. Xu R, et al. ASCO GI 2015. Abstract 513.,法米替尼治疗 mCRC患者2期试验: 结论,单药 法米替尼提高晚期结直肠癌患者无疾病进展期(2.8 vs 1.5 mos with placebo; HR: 0.596; P = .004)ORR: 2.2% 在总生存期中位数上无明显区别 法米替尼7.5 mos vs 安慰剂7.6 mos接受完整周期治疗的患者有更长的总生存期中位数趋势和其他小分子抗-VEGFR药物有类似的安全性最常见

15、 AEs 耐受性和可控性：中性粒细胞减少、血小板减少蛋白尿、高血压、手足综合症,9. Xu R, et al. ASCO GI 2015. Abstract 513.,DCR: 59.8%,研究: RT后手术切除直肠腺癌的时机,目标: 确定 局部晚期直肠癌患者术前RT结束和手术切除的最佳的时间间隔N = 6805 来自国家癌症数据库的患者主要终点 诊断后的生存,手术边缘阳性率,病理完全缓解率次要终点确定新辅助化疗和RT影响生存的关键预测因素。,10. Huntington C, et al. ASCO GI 2015. Abstract 510.,RT后手术切除直肠腺癌的时机: 总生存期,10

16、. Huntington C, et al. ASCO GI 2015. Abstract 510.,RT和手术之间的间隔,Mos From Diagnosis,生 存 机 率 (近 期 的 接 触 或 死 亡),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,20,40,60,80,100, 60天减少直肠癌患者总生存期,10. Huntington C, et al. ASCO GI 2015. Abstract 510.,新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护,根据临床结果评估新辅助治疗的安全性和有效性非手术治疗直肠保护率 vs 直肠切除 与 pCR非手术治疗临床完全缓解率 vs 直肠切

17、除 与 pCR 局部控制、生存、远处复发前瞻性收集的数据(2006-2013)从I-III期直肠癌完成新辅助治疗患者 (N = 442) :得到临床完全缓解并且使用非手术治疗(n = 73), 或接受标准全肠系膜切除和达到pCR (n = 72)随访中位数: 3.5年,11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2015. Abstract 509.,新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 结果,Kaplan-Meier 估计 在4 年直肠保存: 72%局部肿瘤再生: 26%挽救后的盆腔复发: 1.5%,11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2015. Ab

18、stract 509.,直肠保存,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,无局部肿瘤再生比例,0,1,2,3,4,5,6,7,72% 维持cCR 4年,距离末次新辅助治疗时间,pCRNOM,7273,6653,5635,4823,3012,128,26,新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 生存,11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2015. Abstract 509.,疾病特异性存活,总生存期,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,疾病特异性存活,0,1,2,3,4,5,6,7,距离末次新辅助治疗时间,pCRNOM,7273,6661,5647,483

19、1,3017,1211,27,pCRNOM,P = .2374,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,OS,0,1,2,3,4,5,6,7,距离末次新辅助治疗时间,pCRNOM,7273,6661,5647,4831,3017,1211,27,pCRNOM,P = .4713,新辅助治疗达CR的直肠癌患者的器官保护: 结论,新辅助治疗达 cCR病人持续 cCR 4年: 72%局部肿瘤复发: 26%非手术治疗和挽救性手术局部控制率: 98%直肠保留: 77%非手术治疗疾病特异性生存和总生存期与pCR相似NOM 有效而安全 高直肠保存率 大多数局部复发发生在12 - 13 月并且可以行挽救手

20、术需要很多的实验来证实这些发现,11. Smith JJ, et al. ASCO GI 2015. Abstract 509.,cCR, clinical complete response,CALGB/SWOG 80405 研究: mCRC患者的维生素D状态和生存,患者 (N = 1043) 来自CALGB 80405 3期试验，化疗+贝伐单抗、西妥昔单抗或两者兼而有之6 以前未经治疗的 mCRC患者的血浆25(OH)D和总生存期之间的联系的预期评估7 放免法检测血浆25(OH)D基线水平饮食和生活方式的调查问卷用于基线随访中位数: 3.5 年25(OH)D 水平中位数 (所有患者): 1

21、7.2 ng/mL,6. Venook AP, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3. 7. Ng K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 507.,mCRC患者的维生素D状态和生存 (CALGB/SWOG 80405): 总生存期,7. Ng K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 507.,OS by 25(OH)D Quintile,*Adjusted for age, season.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总 生 存 机 率,0,1,2,3,4,5,6,7,年,Quintiles 1 a

22、nd 2Quintiles 3 and 4Quintiles 5,Log-rank P = .01,mCRC患者维生素D状态和生存 (CALGB/SWOG 80405): 亚组分析,7. Ng K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 507.,优势率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,P 相互作用,.27,.10,.09,.85,.32,.90,.20,.78,.50,年龄 (yrs) 60人种白人黑人性别男女体力评分01计划化疗FOLFIRIFOLFOXAssigned treatment arm贝伐单抗西妥昔单抗两者RAS变化现状 野生型突变型身体质量指数 25 25体力活动 (MET-hours/wk) 3 3,7. Ng K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 507.,mCRC患者的维生素D状态和生存 (CALGB/SWOG 80405):结论,mCRC患者接受了化疗和生物制剂的患者的25(OH)D水平的提高与显著提高的总生存期和无疾病进展期相关。25(OH)D水平的提高也与所有亚组评估的改善结果相关。包括RAS 突变状态在排除3-6月内死亡的患者后结果仍不变mCRC患者补充维生素D的前瞻性随机对照试验目前正在进行。,