1、妇科肿瘤患者止吐药药物的应用,明先,概述,化疗是癌症治疗的重要手段之一，其效果肯定，但不良反应也较多，其中呕吐是其最严重的不良反应之一。止吐治疗的目的是预防或减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度。,恶心、呕吐分类：根据呕吐出现的时间分为3 类,急性恶心、呕吐 指给予化疗药物后24 小时以内发生的恶心呕吐。通常在治疗后5 6 小时达到高峰, 该类型恶心呕吐的程度常常最为严重，机制主要与肠嗜铬细胞释放5- HT 有关。,恶心、呕吐分类,迟发性恶心、呕吐 指在给予化疗药物24 小时后出现的恶心呕吐。其中40% 50% 发生于化疗后24 48 小时, 有时可持续5 7 天, 其严重程度多较急性恶心呕
2、吐轻, 但往往持续时间较长。,恶心、呕吐分类,预期性恶心、呕吐 条件反射所致, 常见于既往化疗恶心呕吐控制不良的患者。其特点是恶心呕吐发生于化疗前, 如患者看到或听到该化疗药物名称或嗅到该药气味时即可诱发恶心呕吐。,CINV 的影响因素,恶心呕吐的程度受多种因素影响, 包括药物和非药物因素。药物因素包括化疗药物致吐作用的强弱、药物单次剂量、用法以及既往化疗是否合理有效应用镇吐药等,。 依据致吐强度NCCN 镇吐治疗指南最新版将常见化疗药物分为高度、中度、低度和极低度4 个级别。,CINV 的影响因素,非药物因素包括年龄较轻者、女性、低酒精摄入量、既往妊娠期呕吐者、既往化疗恶心呕吐控制不良者,
3、均可增加恶心呕吐风险。,恶心、呕吐的发生机制,整个过程主要是由呕吐中枢( emetic center) 调节控制的。一般认为呕吐中枢位于脑干的小细胞性网状结构 , 它一方面接受来自喉咽部、胃肠道、纵隔和高级皮层中枢的刺激, 另一方面又接受催吐化学感受区(CTZ)的信息, 这两条途径都能兴奋呕吐中枢而产生呕吐。,恶心、呕吐的发生机制,大多数细胞毒药物均可刺激胃肠道粘膜, 引起粘膜损伤, 导致粘膜尤其是从胃到回肠粘膜上的嗜铬细胞释放5- HT, 与5- HT 受体结合产生神经冲动由迷走传入神经传入呕吐中枢导致呕吐。,恶心、呕吐的发生机制,化疗药物及其代谢产物刺激催吐化学感受区(CTZ), 兴奋呕吐
4、中枢而产生呕吐。CTZ 位于脑干的最后区 , 因它不被血脑屏障保护, 所以多种血液内的有毒物质可以作用于这里, 再将信号传递到呕吐中枢而产生致呕吐作用。,恶心、呕吐的发生机制,CTZ 对多种刺激发生反应, 这些刺激通过由一系列的受体起作用, 主要有多巴胺受体、组胺受体、毒蕈碱受体、5- HT3 受体; 大多数的镇吐药物主要也是作用于一个或多个受体而发挥作用的。,恶心、呕吐的发生机制,感觉、精神因子刺激大脑皮质通路, 是预期性呕吐的重要机制。,止吐药物分类,高治疗指数止吐药包括5-HT3受体拮抗剂、皮质类固醇激素(如地塞米松)和NK1受体拮抗剂(如阿瑞吡坦)。NK1受体拮抗剂是原指南发表后新研发
5、的一类止吐药,阿瑞吡坦是其中第一个获得批准应用的产品。这三类止吐药疗效好,正确应用时没有明显的副作用,联合用药也很安全。,5- HT3 受体阻滞剂,5-H T3 受体拮抗剂作为肿瘤化放疗的止吐剂在临床广泛应用,包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、帕洛诺司琼和吲地司琼等8 种。 上述药物作用机制大致相同。其差异性主要体现在与受体的作用方式、亲和力、量效曲线 关系和药代动力学特征及药物代谢酶的差异。,NK1 受体拮抗剂,20 世纪90 年代以来,5-HT3 受体拮抗剂大量应用于临床,该类药物与地塞米松联合应用对化疗急性呕吐的控制率达70 %。但对延迟性呕吐作用轻微,且随
6、着用药疗程的进行,止吐效应会降低。,NK1 受体拮抗剂,P 物质是研究新的止吐药物的靶点,它是一种神经激肽,具多种生物活性,它与3 种G 蛋白偶联的神经激肽受体结合,分别是神经激肽-1 受体、神经激肽-2 受体以及神经激肽-3 受体。其中,P 物质与N K1R 的亲和力最强,因而N K1R 被称为P 物质受体。,NK1 受体拮抗剂,针对性的研究表明,N K1 受体参与了急性和延迟性呕吐 。它在孤束核、呕吐中枢和迷走神经背侧运动核起作用。N K1 受体拮抗剂可特异性阻断这一作用。临床试验表明,它对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3 受体拮抗剂相当,对延迟性呕吐则疗效更优。,NK1 受体拮抗剂,阿
7、瑞吡坦为2003 年被美国FDA 批准上市的第一个N K1 受体拮抗剂,与5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松合用被列为高致吐化疗和延迟性呕吐的标准药物治疗方案, 但对恶心的控制仍未理想。,皮质类固醇激素(地塞米松和甲泼尼龙),皮质类固醇激素用于预防化疗所致呕吐时也有很高的治疗指数,是最常用的止吐药之一。单剂应用适合于接受低致吐风险药物化疗者。与5-HT3受体拮抗剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险药化疗者具有独特疗效。,低治疗指数止吐药(甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯),新指南推荐,对接受高致吐风险药物化疗的患者,这类止吐药不作为首选药物,它们仅用于无法耐受5-HT3受体拮抗剂、NK
8、1受体拮抗剂和地塞米松的患者,或上述药物疗效不佳的患者。,止吐辅助药,苯二氮 类(劳拉西泮和阿普唑仑)和抗组胺药(苯海拉明)新指南推荐,劳拉西泮和苯海拉明是有用的止吐辅助药,但不推荐单独应用。,止吐药物的联合应用,新指南推荐,接受高致吐风险药物化疗的患者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦。接受除蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗以外的中致吐风险药物化疗的患者,推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。,ASCO 新版肿瘤患者止吐药应用指南,新版的指南中重新界定了肿瘤化疗药物的止吐级别。在静脉给药中,顺铂、氮芥和环磷酰胺等因呕吐频次 90
9、 %而被定义为高度致吐化疗药物。奥沙利铂、阿糖胞苷、卡铂、异环磷酰胺和蒽环类药物呕吐频次为30 %90 %,为中度致吐化疗药物紫杉类、长春碱类及单克隆抗体类药物致吐频次 30 % ，被定义为低度致吐化疗药物,表1 化疗药物的致吐风险分度,表1 化疗药物的致吐风险分度,止吐药物分类,1) 较高治疗指数药物。纳入此类药物分3 类, 即5-HT3受体拮抗剂、皮质激素类(地塞米松) 和N K1 受体拮抗剂(阿瑞吡坦) 。其中,N K1 受体拮抗剂作为新一类的止吐药物被新纳入治疗指南。上述3 类药物均高效,极少不良反应,联合应用安全。,止吐药物分类,2) 较低治疗指数药物。甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类
10、和大麻酯类药物。这些药物适用于使用较高治疗指数药物不能耐受的患者,作为替代药物。,止吐药物分类,3) 辅助药物。苯二氮卓类(氯羟安定,阿普唑仑) 和抗组胺药(苯海拉明) 。上述药物 作为止吐治疗的辅助药物,但不单独用于止吐治疗。,止吐药物分类,对肿瘤化疗高度、中度致吐的止吐治疗中均将上述较高指数的3 类药物联合或组合应用。对低度止吐的化疗方案,则适当使用辅助药物。,肿瘤放疗致吐级别界定和治疗,高度致吐:全身放疗。与1999 年版本无差别,照射前及后24 h ,给予52HT3 受体拮抗剂,加减使用地塞米松。,肿瘤放疗致吐级别界定和治疗,中度致吐:上腹部、半身照射、腹部及盆腔、外膜、脊髓放射和颅脑
11、放射。照射前推荐使用52H T3 受体拮抗剂,对脊髓放射或下半身放射的患者,可选择加用多巴胺受体拮抗剂。,肿瘤放疗致吐级别界定和治疗,低度致吐:下喉部、颅部和脊髓放射,放疗前应用52HT3 受体拮抗剂。4) 极少致吐:胸部、头颈、颅部及四肢放射,必要时选择多巴胺受体拮抗剂或5-H T3 受体拮抗剂。,表2 MASCC 和NCCN 指南推荐的镇吐治疗方案,表2 MASCC 和NCCN 指南推荐的镇吐治疗方案,结 语,近年来,国内临床化疗致吐药物应用中更多地倾向于5-HT3 受体拮抗剂的使用,充分了解该类药物其药理学、药代动力学、耐受性及疗效的差异性将为临床用药的合理性提供保障。同时,针对放化疗导致致吐毒性的差异性,把5-HT3 受体拮抗剂与N K1 受体拮抗剂和皮质激素类药物结合使用,能更好地体现个体化用药治疗的手段,在肿瘤治疗致吐的控制方面达到用药合理性与经济性的统一。,谢谢！,
