1、,难治性FSGS治疗策略,内 容,FSGS概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结,内 容,FSGS概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结,FSGS:定义,什么是FSGS?FSGS不是一种疾病，而是一种不具备任何预后判断价值的组织学改变FSGS可以统称为肾小球足突病变免疫学源性足突病变病毒性足突病变中毒性足突病变遗传性足突病变,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS:组织学特征,光镜下局灶节段性肾小球透明样变为主要特征最初为局灶性随病情进展可发展
2、为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下上皮足突融合免疫荧光IgM和C3呈节段沉积,www.G,Secondary FSGS,原发性FSGS病因不明，影响各年龄段见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人、儿童肾病综合征的12%、7%黑人发病率是白人的2-4倍40-80% vs. 15-25%近年来发病率正在逐渐升高是导致终末期肾脏病的主要原因之一,FSGS:流行病学,www.GNephron Clin Pract 2006;104:c75c82,FSGS:临床表现,原发性FSGS临床表现蛋白尿(通常达到肾病综合征水平)镜下血尿高血压肾功能不全,Stephen M Korbet
3、. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,FSGS:临床病程,FSGS肾病综合征患者6-8年进展为终末期肾病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h)3年内进展为ESRD蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者10年肾脏存活率80%不会发生ESRD的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,内 容,FSGS概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难治性FSGS治疗及
4、进展小结,FSGS:免疫抑制剂治疗选择,糖皮质激素烷化剂CNI(环孢素、他克莫司),Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,FSGS治疗:糖皮质激素,仍然是FSGS肾病综合征的重要治疗方法必须足剂量、足疗程强的松1mg/kg/天，持续12-16周如果仅获得部分缓解延缓减量的过程，防止复发,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341,FSGS治疗:糖皮质激素,治疗反应很多患者对糖皮质激素不耐受糖皮质激素敏感患者完全/部分缓解率为50%/25%糖皮质激
5、素频繁复发/依赖型(SDNS)患者50%患者经糖皮质激素治疗后再次或多次复发需要再次接受糖皮质激素治疗，增加患者发生不良反应的风险 糖皮质激素抵抗型(SRNS）FSGS患者通常为糖皮质激素抵抗型(SRNS）,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444Biodrugs 1999 Nov; 12 (5): 327-341,SDNS/SRNS型患者：FSGS治疗领域的难题,FSGS治疗:烷化剂,应用药物环磷酰胺对于FSGS肾病综合征儿童患者治疗12个月的疗效优于短疗程与维持剂量的糖皮质激素联合使用增加疗效疗效取决于既往对糖皮质激素的治疗反应,Nephrol Di
6、al Transplant 2004;19:24372444,FSGS治疗:烷化剂,糖皮质激素依赖型(SDNS)FSGS烷化剂最佳适应症完全缓解率/部分缓解率：51%/23%最大优势：延长缓解期SRNS型FSGSFSGS治疗领域最主要的难题烷化剂治疗失败的预测因素烷化剂对此类患者未带来明显收益完全缓解率/部分缓解率：17%/15%,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,SDNS/SRNS型患者：烷化剂未能解决的难题,内 容,FSGS概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结,KIDIGO:FSGS CR/
7、PR/Relapse/FR/SD/SR定义,KIDIGO:FSGS治疗指南（1）,KIDIGO:FSGS治疗指南（2）,KIDIGO:FSGS治疗指南（3）,内 容,FSGS概述FSGS治疗现状2012 KIDIGO FSGS治疗指南难治性FSGS治疗及进展小结,难治性FSGS,SRNSSDNSRelapse/FR?糖皮质激素不耐受,难治性FSGS治疗,SRNS CNI,MMFSDNS CTX,CNI,MMFRelapse/FR? CTX,CNI,MMF糖皮质激素不耐受 CNI,难治性FSGS治疗：循证医学,Cyclosporine in Patients with Steroid-Resis
8、tant Nephrotic Syndrome: An Open-Label, Nonrandomized, Retrospective Study,环孢素治疗激素抵抗型特发性肾病综合征(SRNS):开放式、非随机、回顾性研究,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究设计,回顾性分析研究目的关注环孢素治疗2年的SRNS型FSGS肾病综合征患者的临床预后主要终点环孢素治疗多年后患者的肾功能 次要终点探讨环孢素对肾脏的影响，尤其对肾纤维化的影响,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,研究对象,来源1970-200
9、2年间4家意大利临床中心各个年龄的散发SRNS患者随访2年入选标准DNA分析排除遗传型SRNS肾性蛋白尿40mg/kg/天肾活检证实为FSGS曾接受如下治疗方案,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,患者背景,139例患者入选,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,环孢素减少SRNS患者蛋白尿,疗效持久,蛋白尿完全缓解率 36%,环孢素长期使蛋白尿保持在正常水平中位疗效维持时间达81月50%的患者疗效维持达4-10年,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,55例接受环孢
10、素治疗的患者，20例蛋白尿完全缓解，缓解率达36%,环孢素显著降低肾功能进行性恶化危险,环孢素敏感患者进展为ESRD的比例显著低于其他两组,进展为ESRD的患者比例%,P=0.002,环孢素敏感N20,环孢素抵抗/不耐受N35,未接受环孢素治疗N84,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,安全性:环孢素长期治疗未导致明显肾毒性,在环孢素敏感患者长达81个月的随访中环孢素使大部分患者的肾功能维持于正常水平环孢素治疗4年的患者，每5年进行肾活检未观察到环孢素相关的肾间质纤维化,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,
11、研究结论,CLINICAL THERAPEUTICs 2004;26:1411-1418,对于类固醇抵抗型FSGS，小剂量环孢素长期治疗安全、有效 环孢素敏感是影响SRNS患者远期预后的主要因素,难治性FSGS治疗：循证医学,A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis,环孢素治疗类固醇抵抗型局灶性结段性肾小球硬化随机研究,Kidney International.1999;56:22202226,研究设计,前瞻性、单盲、随机、多中
12、心研究49例SRNS FSGS患者随机分组治疗组:环孢素+小剂量强的松安慰剂组:安慰剂+小剂量强的松治疗26周平均随访200周,Kidney International.1999;56:22202226,治疗方案,环孢素,起始剂量3.5mg/kg/天,Q12h维持12h谷浓度125-225ug/L,0,26(0),4,8,时间(周),治疗期,减量停药期,逐渐减量至停药,强的松,0.15mg/kg/天最大日剂量15mg,每隔4周减量2/3至第8周减完,Kidney International.1999;56:22202226,患者背景,全部患者强的松1mg/kg/天治疗8周后蛋白尿未缓解肾活检证
13、实为FSGS,Kidney International.1999;56:22202226,环孢素显著增加蛋白尿缓解率,26周时,环孢素组缓解率达70%，显著高于安慰剂组,*P0.001,Kidney International.1999;56:22202226,环孢素有效维持缓解，减少复发,104周时:环孢素组40%未复发，显著高于安慰剂组,*P0.001,* P0.05,*,*,Kidney International.1999;56:22202226,100,80,60,40,20,0,12,26,52,78,104,环孢素组完全缓解率,环孢素组部分缓解率,安慰剂组部分缓解率,缓解率%,时
14、间(周),环孢素有效保护远期肾功能,4年时，环孢素组Ccr降低50%的患者比例显著低于安慰剂组,Ccr降低50%的患者比例%,时间(周),*P60岁),强的松隔日(1-2 mg/kg,最大剂量为120 mg)治疗4-5月有治疗反应患者,3个月内缓慢减少强的松剂量SRNS患者,强的松在4周内减量,采用CNI治疗,Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,成人FSGS肾病综合征的治疗,频繁复发或者SDNS患者环磷酰胺2.0 mg/kg/天或笨丁酸氮
15、芥0.1-0.2mg/kg/天，治疗2-3月 环孢素- mg/kg/天，治疗6月谷浓度维持在125- ng/mL如果维持缓解,继续治疗使总疗程达1年,随后缓慢减量如果治疗6个月后没有治疗反应,停用环孢素不使用糖皮质激素情况下缓解期6个月的患者出现复发再次给予强的松单药治疗,Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,成人FSGS肾病综合征的治疗,SRNS型患者的治疗环孢素- mg/kg/天，治疗6月谷浓度维持在125-ng/mL如果维持缓解,继续治疗使总疗程达1年,随后缓慢减量如果治疗6个月后没有治疗反应,停用环孢素小剂量强的松(15 mg/天)增强环孢素疗效持续治疗6个月，4-8周逐渐减量,Stephen M Korbet. Primary focal segmental glomerulosclerosis: treatment. Basel, Switzerland 2004,成人FSGS肾病综合征的治疗,PPRituximabSaquinavir,Thanks for your attention!,
