1、药物与横纹肌溶解,主要内容,横纹肌溶解定义药物导致肌病的原因有直接肌毒性的药物他汀,一、横纹肌溶解,横纹肌是什么,横纹肌溶解是什么,横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)是指各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、溶解，从而使细胞膜的完整性发生改变，肌细胞内容物（包括钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶和尿酸）释放进入细胞外液及血液循环，并可致死的一组临床综合征。该综合征可出现局部及全身症状，可能发生早期或晚期并发症。,美国国内统计RM年发病率约为2/10000人总体死亡率5%,横纹肌溶解-临床表现,触诊肌肉有“注水感”。因本病大约30%会出现急性肾衰竭，当急性肾衰竭病情较重时，可见少尿
2、、无尿及其他氮质血症的表现。,肌痛,乏力,深色尿,横纹肌溶解-病因,挤压肌肉过度活动（包括癫痫）创伤（电击、烧伤）,药物毒品酒精,体温过高感染结缔组织病遗传因素（代谢障碍）电解质/内分泌异常,获得性病因就有190余种，遗传性相关的病因40余种。,地震、战争、新兵训练,细胞外钙离子进入细胞内，细胞内钙离子浓度升高。细胞内钙超载对肌动蛋白和肌球蛋白产生病理性影响,激活细胞内蛋白酶，引起肌肉破坏和肌纤维坏死。,共同通路,横纹肌溶解-机制,主要表现为血清肌酸激酶、肌红蛋白、尿酸、钾和磷 增高，影响内环境的稳定，导致急性肾衰竭 严重患者可出现昏迷、弥漫性血管内凝血(DIC)、肝损害、呼吸窘迫综合征、循环
3、衰竭等多器官功能障碍，甚至死亡,横纹肌溶解-机制,大量骨骼肌细胞破坏,肌红蛋白经肾小球滤过，肾小管内浓度升高,肌细胞内肌红蛋白入血,分解为亚铁血红素和珠蛋白,尿液酸性环境下,诱发氧自由基形成,小管上皮细胞脂质过氧化损伤,清除血管舒张因子NO,小管缺血性损伤,急性肾衰竭,形成管型阻塞肾小管,管腔内压力增高,肾小球滤过受阻,横纹肌溶解-机制,横纹肌溶解-治疗,对横纹肌溶解症的早期诊断和干预是防止晚期并发症的关键。核心去除诱因，保护肾功能预防急性肾小管坏死：及时、积极地补液、充分水化；碱化尿液；应用抗氧化剂保护肾小管细胞；血液透析或血液滤过：若已发生急性肾衰则可能需要肾替代治疗直至肾功能恢复。处理并
4、发症。,二、药物导致肌病的原因,药物导致肌病的原因,药物引起的肌病是肌肉疾病最常见的原因之一。它的范围从轻度肌痛或乏力到急性肾功能衰竭、慢性肌病无力及大规模横纹肌溶解症。,药物导致肌病的原因,间接的肌肉毒性,药物引起的的激动状态，如震颤瞻望、癫痫、张力障碍，以及可卡因引起的过热可能会引起肌肉能量需求过量。药物导致昏迷后的肌肉压迫缺血。药物性低血钾（如利尿剂）有时是综合的机理，例如狂欢酗酒引起的横纹肌溶剂可能与低钾、低磷、昏迷、激动以及直接的肌肉毒性有关。,三、直接引起肌毒性的药物,具有肌毒性的药物,酒精,急性疾病通常发生在大量酗酒之后。更常见于空腹酗酒。发病机制可能涉及酒精或其代谢产物对肌肉细
5、胞代谢的影响，以及对细胞膜结构和功能的影响，从而影响了水和离子的跨膜通透性。,酒精,慢性肌病表现为弥漫性的，通常是近端的肌肉无力，持续数周至数月。弥漫性肌肉萎缩是常见的。CK和其他肌肉酶通常是正常或仅轻度升高。通常不会发生肾衰。机制不完全清楚酒精或其代谢产物对骨骼肌和心肌的直接毒性作用，慢性营养不良，慢性废用和慢性电解质异常。终生累积剂量超过13kg/kg体重，超过一半出现慢性肌病,糖皮质激素,可能与短期肠外、大剂量给药有关糖皮质激素对骨骼肌的分解代谢有直接的影响。可能与糖皮质激素受体的激活有关。,糖皮质激素,引起肌无力的治疗剂量和疗程有很大的个体差异。一般来说：50倍横纹肌溶解肌坏死伴随肌红
6、蛋白尿或急性肾衰（血肌酐至少增加0.5mg/dl即44mol/）,2014年美国国家脂质协会他汀类药物肌肉安全性工作组,他汀-机制,辅酶Q10一些研究发现他汀类药物能够降低骨骼肌和血浆中的辅酶Q浓度，而辅酶Q10的合成对肌肉细胞能量代谢有重要作用。长期服用辛伐他汀治疗（1040 mg / d 12个月）可减少骨骼肌辅酶Q含量，降低线粒体氧化磷酸化能力。,他汀-机制,其他：高剂量他汀类药物使患者骨骼肌中植物甾醇水平升高，尤其是谷甾醇增加了约50，导致脂肪合成减少和氧化增加，洛伐他汀会增加脂肪酸氧化（FAO）。肌肉特异性泛素蛋白连接酶Atrogin-1，可能在他汀类药物毒性中起重要作用。洛伐他汀诱
7、导Atrogin-1在他汀类肌病和几种体外模型中的表达。,他汀-流行病学,阿托伐他汀每天80 mg治疗患者的肌痛发生率高于安慰剂（9.3vs 4.6）用阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀单药治疗的患者，横纹肌溶解患者平均住院率为0.44 / 10,000/患者年，普伐他汀风险似乎较低。西立伐他汀单药治疗的发生率较高（每万名患者年为5.34）。,他汀-临床表现,2/3出现肌病的时间在6个月内，但在治疗期间任何时候都可能发生停药后58%的人在一个月内症状缓解，93%的人在6个月内症状缓解,他汀-监测,在开始他汀治疗前，建议测量CK基线不建议常规监测血清肌酸激酶（CK）水平应告知使用他汀的患者警惕肌痛、
8、乏力等症状除横纹肌溶解需要治疗外，其他肌病不需要特殊治疗。,他汀-处理（无横纹肌溶解）,CK水平大于10倍正常上限时应停药大量饮水以促进肌红蛋白排泄当症状和CK恢复正常后，建议：评估相互作用，重新启动他汀治疗（可选择较少相互作用的他汀）评估维生素D水平和甲状腺功能是否减退，若有则先纠正；若无上述异常，选择普伐他汀或氟伐他汀治疗若切换他汀治疗不成功，则减少剂量或隔日给药。密切监测,他汀-处理（有横纹肌溶解）,总体上，出现过他汀引起的横纹肌溶解的患者，不应再使用他汀治疗。某些情况，因其他急性可逆事件导致的横纹肌溶解（如未发现的甲状腺功能减退、急性肾功能衰竭、胆道梗阻、药物相互作用），可考虑重新尝试
9、他汀治疗。,他汀-处理,关于辅酶Q10有报道使用30-250mg/d没有足够证据支持服用辅酶Q10能改善或预防他汀类药物相关的肌病。,他汀-危险因素,肌炎的发生与较高的剂量有关已存在的神经肌病甲状腺功能减退、急慢性肾功能衰竭、梗阻性肝病遗传因素转运蛋白的表达,他汀-危险因素,运动不需要避免运动，建议逐步增强训练强度，减少突然的剧烈运动。马拉松、老年跑步者更容易出现CK升高，但属于亚临床，不需要停用他汀。种族（中国肌病发生率高于欧洲）其他病人因素包括高龄（大于80岁）、虚弱、女性、身体框架小,他汀-危险因素,药物协同作用（糖皮质激素、秋水仙碱、达托霉素，齐多夫定）药物相互作用：氟伐他汀、普伐他汀
10、的风险似乎较低亲水性强的他汀对肌肉影响似乎较小（瑞舒伐、普伐他汀）,他汀-相互作用,CYP3A4强抑制剂：克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦等钙通道阻滞剂：地尔硫卓、维拉帕米、氨氯地平葡萄柚,他汀-相互作用,夫西地酸增加辛伐他汀、阿托伐他汀浓度（抑制葡糖醛酸化，葡糖醛酸为亲脂性他汀类药物肾排泄的重要途径）环孢素抑制CYP3A4、2C9、有机阴离子转运蛋白(OATP)影响肝脏对氟伐、瑞舒伐、匹伐他汀的摄取，因此联用时氟伐他汀最大剂量40mg/d，瑞舒伐、匹伐他汀避免联用。,他汀-相互作用,烟酸合用时肌病风险轻微增加，不常见，中国患者中报道的多。谨慎合用，避免与辛伐他汀合用贝特吉非罗齐增加他汀药
11、物浓度，增加肌毒性；非诺贝特不影响他汀浓度，与他汀合用未观察到肌肉不良事件增加。,番外篇横纹肌与小龙虾不得不说的故事,2010年南京小龙虾事件,2010年8月，南京23例横纹肌溶解确诊与食用龙虾及其食用量有关(一起进餐未吃龙虾或吃得较少的人没有发病)，但致病因素、发病原因不明。与国际上有报道的HAFF病(哈夫病)基本一致。而所谓哈夫病，其实就是国际上对人在食用水产品后24小时内出现的不明原因的横纹肌溶解症的一个通称。,可能原因,洗虾粉草酸？寄生虫？污染物重金属等？美国怀疑耐热性毒素？个体差异，易感人群？,国家疾控中心等单位的专家还对南京市场的小龙虾以及患者的血液、尿液进行了采样，筛查了900多
12、种有关化学物质，并未发现已知的可致横纹肌溶解的化学物质。专家怀疑小龙虾等水产品中可能含有导致横纹肌溶解症的未知毒素。,2016年南京首推“龙虾险”,2016年8月18日，南京向店家推出小龙虾保险食用小龙虾12小时以内发生的横纹肌溶解。需要保存的单据包括：印有小龙虾消费的就餐票据；医院挂号单，横纹肌溶解症诊断报告；医疗费用清单和发票。,小龙虾-横纹肌溶解注意事项,食用小龙虾时切不可过量在食用小龙虾期间，应该注意避免其他的可能引起横纹肌溶解的危险因素，例如大量饮酒、过量运动、服用敏感药物等等；应该要有选择性地挑选水产品，选择合适的餐馆。食用后若出现肌痛、乏力，甚至尿液变深，要及时就诊。,清洗虾头摘掉，肠子剔除煮熟煮透，煮开20-30分钟以上再食用,小龙虾-横纹肌溶解注意事项,END,
