1、第 1 页 共 6 页生产过程防止污染、交叉污染、混淆和差错的管理规程目 的：建立防止污染、交叉污染、混淆和差错管理规程，规 定 了 在 药 品 生 产 活 动 过程 中 防 止 污染、交叉污染、混淆和差错管 理 内 容 和 要 求适用范围：适 用 于 药 品 生 产 活 动 过 程 中 防 止 污染、交叉污染、混淆和差错的 管 理职 责：生产技术部、质保部、车间对实施本规程负责内 容：1 定 义1.1 污染：在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。1.2 交叉污染：不同原料、辅料及产品之间发生的相
2、互污染。1.3 混淆：在生产或包装的过程中，误将一种或一批物料当成了另一种或另一批物料进行使用、操作。1.4 差错：在生产过程中，因为计量器具未调试到位、或计量方式不正确、或计数不准确而造成的错误2. 产 生 污染、交叉污染、混淆和差错的原因2.1 人员：操作人员患有传染病、皮肤病等，或未接受卫生方面的培训，未按要求穿戴工作服，行 为 不 规 范 、人员带来外部污染，生产人员未按工艺规程和 SOP 要求操作，工作责任心不强，工作量过大，操作中随意性大等。2.2 设备：表面不光洁、平整，材质不稳定，不易清洁，设备选型不合理，维修、保养不及时，没有定期验证或没有保持验证状态。生产中使用的设备、容器
3、无状态标志，清场不彻底等造成混淆。2.3 物料：购进的原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。原辅料微生物指标超限。原辅料、包装材料、半成品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。2.4 文件：文件管理制度不健全，或执行不力，无复核、监控，发现问题未及时查找原因等，特别是配料、包装等重要部门管理不严格。2.5 环境：厂房设计不合理，生产环境如空气中粒子过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落、长霉、消毒不严格等造成污染。2.6 清洁：清洁效果不能保证微生物除去水平及残留限度，清洁剂残留、消毒剂效果不第 2 页 共 6 页
4、能保证；生产结束后不及时清洁清场等造成污染。2.7 生产过程：生产过程控制不规范，生产中敞口生产，密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，操作不当等。3. 防 止 污 染 、 交 叉 污 染 、 混 淆 和 差 错 的 措 施生产过程中产生污染、交叉污染、混淆和差错的可能随时存在，必须在全过程各个环节都加强管理和监控。除了对生产中人员、设备、物料、文件、环境、清洁等引起污染、交叉污染、混淆和差错的因素进行控制外，还要采取相应的措施。3.1 人 员3.1.1 所 有 人 员 都 应 接 受 卫 生 方 面 的 培 训 后 上 岗 ， 熟练掌握生产区域人员更衣、卫生操作，最 大 限 度 地 降 低
5、人 员 对 药 品 生 产 造 成 污 染 的 风 险 。3.1.2 当 对 人 员 健 康 进 行 管 理 ， 并 建 立 健 康 档 案 。 直 接 接 触 药 品 的 生 产 人 员 上 岗 前 应 当接 受 健 康 检 查 ， 以 后 每 年 至 少 进 行 一 次 健 康 检 查 。3.1.3 禁 止 体 表 有 伤 口 、 患 有 传 染 病 或 其 他 可 能 污 染 药 品 疾 病 的 人 员 从 事 直 接 接 触 药 品的 生 产 。3.1.4 选用洁净服材质符合要求，洁净服穿戴符合规范。3.1.5 员 工 按 操 作 规 程 办 事 ， 按 规 定 如 实 填 写 记 录
6、 、 遇 事 及 时 汇 报 上 级 等 ， 最 大 程 度 地防 止 发 生 混 药 混 批 。3.1.6 外 来 人 员 必 须 经 过 批 准 并 在 指 定 人 员 的 陪 同 及 指 导 下 方 可 进 入 车 间 。3.1.7 任 何 私 人 药 品 均 不 得 带 入 车 间 。3.2 设 备 、 环 境3.2.1 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。3.2.2 应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。3.2.3 应当有整
7、洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。3.2.4 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。3.2.5 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特第 3 页 共 6 页性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告
8、；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产 -内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）用于上述第（二）、（三）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（五）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。3.2.6 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地
9、存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。3.2.7 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。3.2.8 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。3.2.9 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。3.2.10 实验室的设
10、计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。3.2.11 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。应当选择适当的清洗剂清洁设备，并防止这类设备成为污染源。3.2.12 生 产 设 备 应 易 于 清 洁 。 设 备 中 应 尽 量 避 免 出 现 凹 槽 等 难 清 洁 部 位 。 使 用 结 束 后必 须 将 产 品 及 包 装 材 料 从 设 备 上 清 理 出 去 ， 并 按 规 定 程 序 进 行 清 洁 、 清 洗 、 灭 菌 。3.3 物 料3.3
11、.1 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第 4 页 共 6 页3.3.2 制剂所用的原辅料要控制微生物限度，以有效地减少微生物造成的污染。3.3.3 固体制剂中间产品要规定贮存期和贮存条件。3.3.4 要有明确的物料状态标志，防止物料的混淆。3.3.5 生产操作应当能够防止中间产品或原辅料被其它物料污染。3.4 清 洁3.4.1 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检
12、查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。3.4.2 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。3.4.3 应当按照操作规程对纯化水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。3.4.4 严格控制清洁（消毒）的物品的存放要求以及存放时间，超过规定时间要再次清洁（消毒） 。3.5 生 产 过 程3.5.1 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和
13、规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。3.5.2 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。3.5.3 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密
14、闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；第 5 页 共 6 页（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；3.5.4 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。3.5.5 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。3.5.6 生产前要认真检查、核对生产指令、物料，确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等“已清洁” ，生产结束后已经做好清洁、清场工作。3.5.7 生产过
15、程中必须按工艺要求及控制要点进行中间检查，填写生产记录和检查记录，并归入批生产记录中。3.5.8 应制定取样操作规程，有防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项，降低取样过程产生的各种风险。3.6 明确状态标志3.6.1 生产状态标志必须标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格、批号等。3.6.2 生产设备状态标志必须标明设备名称、设备性能状况、负责人等，停运的设备标明其性能状况，清洁状态、待修或维修，对已损坏报废的设施，必须从生产线上搬出。3.6.3 容器状态标志必须标明容器的情况，如内容物品名、规格、批号、状态等。3.6.4 卫生状态标志必须标明房间、设备、容器等卫生状况，如已清洁、
16、已消毒、已清场等。3.7 洁净区控制3.7.1 各项操作在规定的符合标准的洁净区内进行，洁净区设立气锁间对空气系统进行有效隔离，产尘部位设立排风除尘装置；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；保证不同级别压差要求，洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间压差不低于 10Pa；必要时相同洁净区的不同功能区之间也要保持一定得压差。生产过程中防止粉尘飞扬，有粉尘的岗位要安装捕尘设施。3.7.2 净化空调系统3.7.2.1 对洁净空调系统进行确认，确保净化空调系统达到设计标准。必须保证洁净级别的悬浮粒子和微生物不超过标准，对其进行监控。3.7.2.2 定期检查净化系统的密封性、高效过滤器的完整性，降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；第 6 页 共 6 页3.7.2.3 切实作好净化空调系统的维护，根据环境检测数据和规定更换初效，中效及高效过滤器。保证洁净空气的进风量，保证有效的换气次数和自净时间。3.7.2.4 对洁净区按规程进行清洁和消毒，减少微生物的滋生。
