1、危重症患者的镇痛镇静治疗,如何让我们的患者舒适安全,昆明医学院第一附属医院中心ICU 许汪斌 代冬梅,重症患者处于强烈的应激环境中 ,重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因,Now I know why they call it icu !,强烈持久的应激反应对机体造成的损害,交感神经兴奋神经-内分泌-免疫系统的变化炎性反应,交感肾上腺髓质系统,交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素 血中儿茶酚胺浓度上升,在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至200倍。蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在48小时内升高3倍，至少持续7-10天。动物实验表明：颅内压急剧增高
2、的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的1000倍，而逐渐增高为200倍。Shivalkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239. Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2000,31:901-90
3、6.,下丘脑垂体肾上腺皮质系统,机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下 丘脑，合成和分泌 大量的促肾上腺皮质激素 释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质 激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。,糖皮质激素的作用,1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性3、降低毛细管的通透性，有利于血容量的维持4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和 5羟色胺等）的合成，减轻炎症反应，减轻组织损伤6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放,创伤时糖皮质激
4、素受体的变化,糖皮质激素受体表达和功能下调糖皮质激素受体的改变参与了严重创伤后机体应激反应紊乱的发生与继发性全身损害的发生发展密切相关,其他激素,神经内分泌系统对免疫的调控,淋巴细胞数目减少CD4+/CD8+比值减小T细胞、B细胞增殖抑制NK细胞活性降低,细胞因子的改变,1、肿瘤坏死因子（TNF-）:失血无创伤者在出血后2小时TNF-浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-浓度升高在4小时达顶峰。2、IL-6:出血伴创伤者1-2小时内明显升高，至少维持1-3天。3、 IL-1：创伤或失血后，循环中IL-1不升高，但在肺内单核细胞内有IL-1mRNA水平明显升高。4、 IL-2和IFN-产生下降。,镇静
5、镇痛治疗的目的,减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。降低交感神经系统的过度兴奋，降低应激反应。减少炎性损伤，调节免疫功能。,有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应,严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高。,调控应激反应的措施,使用受体阻断剂使用2受体激动剂钙通道阻滞剂非甾体类的抗炎药抑制炎性反应,镇痛镇静有效吗？,麻醉性镇痛药,吗啡（morphine） 作用于脊髓、延随、中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体 对躯体和内脏痛都有效 持续性钝痛效果优于间断
6、性锐痛 作用于边缘系统消除由疼痛所引起的焦虑和紧张等情绪反应,麻醉性镇痛药,吗啡对中枢神经系统的作用作用于动眼神经核 缩瞳作用于延髓孤束核 抑制咳嗽作用于极后区化学感受器 引起恶心、呕吐多突触传导途径（+）单突触传导途径（-）,麻醉性镇痛药,吗啡对呼吸系统的作用显著的呼吸抑制作用呼吸频率变慢潮气量释放组胺和对平滑肌的直接作用引起支气管痉挛激发哮喘发作,麻醉性镇痛药,临床应用镇痛急性左心衰所致的肺水肿支气管哮喘禁用,麻醉性镇痛药,吗啡在肝脏约60%-70%与葡萄糖醛酸结合，5%-10% 脱去甲基形成去甲吗啡。主要从尿排除，约7%-10% 随胆汁排除，不到10%以原形随尿排除消除半衰期为2-4小时
7、LD：2-4mg IV ，MD：0.07-0.5mg/kg/h50mg配 50ml 生理盐水VD 3.2-3.7L/kg，有效镇痛 血浆浓度是60ng/ml，但个体差异范围为2-20ng/ml (3.760=0.222mg/kg ),麻醉性镇痛药,哌替啶 (pethidine)镇痛强度为吗啡的1 /10对心肌有直接的抑制作用血管扩张和心率增快也引起呕吐、抑制胃肠蠕动和增加胆道内压力临床应用时注意接受单胺氧化酶抑制药物的病人,麻醉性镇痛药,芬太尼的镇痛强度为吗啡的75-125倍对呼吸有抑制作用对心血管系统的影响轻，不抑制心肌收缩力，可显著降低低血容量患者的血压没有组胺释放作用脂溶性强肌肉、脂肪、
8、胃壁和肺组织是储存芬太尼的重要部位,麻醉性镇痛药,快速注射可引起胸壁和腹壁肌肉强直从而影响通气反复注射或大剂量注射后，可产生蓄积作用，在停药3-4小时后出现延迟性呼吸抑制依赖性较吗啡和哌替啶轻,麻醉性镇痛药,输注即时半衰期（contex-sensitive half-time；t1/2c-s）：维持恒定血药浓度一定时间后停止输注，中央室的药物浓度下降50%所需的时间。芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼输注4小时后t1/2c-s分别为262、58和34分钟。芬太尼在肝脏脱去甲基、羟基化和酰胺基水解，形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排除。消除半衰期为2.4-4小时,麻醉性镇痛药,LD：25-50u
9、g IV ，MD：0.7-10ug/kg/h(0.8-4.72)0.5mg配 50ml 生理盐水10ug /mVD 4.1L/kg有效镇痛浓度是0.63ng/ml，但个体差异范围为0.23-1.18ng/ml.,镇静药,异丙酚（propofol）,短效的静脉麻醉药在肝内与葡萄糖醛酸和硫酸盐共轭作用，代谢为水溶性的化合物经肾脏排泄肝外代谢稳态表观分布容积（Vdss）2-10L/kg，血浆浓度大于2ug/kg时，达遗忘作用,持续输注瞬时半衰期,t1/2CS 概念的提出，对于临床麻醉有着极为重要的意义： 如异丙酚的消除半衰期为0.51.5小时，但是即使在较长时间（3小时）的静脉输注后，其持续输注即时
10、半衰期仍小于25分钟。 如果控制合理的血浆异丙酚浓度，病人就可以很快的苏醒和恢复。,持续输注瞬时半衰期,异丙酚（propofol）,异丙酚的作用主要是催眠、镇静与遗忘与硫喷妥钠不同，浅麻醉下异丙酚无抗镇痛作用，亚催眠剂量下也不增强躯体对疼痛刺激的敏感性异丙酚的抗惊厥作用为剂量依赖性，可用于处理癫痫发作颅内压正常的患者，异丙酚麻醉后，颅内压下降30%，与脑灌注压稍下降有关颅内压升高的患者，颅内压下降30%-50%，伴随脑灌注压的明显下降，脑血流量减少降低脑氧代谢率，具有脑保护作用可眼内压降低30%-40%,异丙酚（propofol）,静脉注射异丙酚2-2.5mg/kg，收缩压下降25%-40%外
11、周血管扩张和直接心脏抑制对心血管的抑制作用与患者年龄和输注药物的速度有关抗呕吐作用支气管扩张作用，但不同于氟烷和氯胺酮能提供有效的支气管扩张作用异丙酚输注综合征血浆甘油三酯升高,LD：1-2mg/kg IV slowly over 1min，MD：5-150ug/kg/min有效遗忘血浆浓度是为1.8mg/kg.,依托咪酯（etomidate）,为咪唑类衍生物催眠性静脉麻醉药，对呼吸循环影响轻微，诱导与苏醒快在肝脏和血浆迅速水解麻醉维持血浆药物浓度为0.3-0.5ug /ml，镇静浓度为0.15-0.3ug /ml，清醒浓度为0.15-0.25ug /ml稳态表观分布容积（Vdss）2.2-4
12、.5L/kg,依托咪酯（etomidate）,在不影响平均动脉压的情况下，脑血流量减少34%，脑氧代谢率（CRMO2）降低45%，脑灌注压稳定或稍增加，脑血管的反应性不消失颅内压升高的患者用此药麻醉至脑电波呈突发性抑制时，颅内压下降50%快速降低眼内压，注射0.3mg /kg，使眼内压下降达30%-60%麻醉中致癫痫病灶的脑电活动增加,依托咪酯（etomidate）,对心血管功能的影响小，静脉注射0.3mg/kg，动脉压轻度下降，末梢阻力稍减小，心输出量和心脏指数稍增加对冠状血管有轻度扩张作用但对二尖瓣或主动脉瓣病变患者平均动脉压下降可达20%抑制肾上腺皮质功能(可逆行抑制11-羟化酶),依托
13、咪酯（etomidate）,主要用于麻醉诱导适合于心血管疾病、呼吸系统疾病和颅内高压等患者的麻醉诱导应禁忌长时间用药,苯二氮卓类药物,苯二氮卓类药物作用于脑干网状结构和大脑边缘系统，增加脑内5-羟色胺水平，增强-氨基丁酸（GABA）的作用，而GABA可抑制去甲肾上腺能神经元的作用BZ受体分布于整个中枢神经系统，在肺、肝和肾等中也存在。BZ受体与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白，阻止GABA与其受体结合，当苯二氮卓类药物与BZ受体结合时阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体结合，促使氯离子通
14、道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化,苯二氮卓类药物,边缘系统的BZ受体与苯二氮卓类药物结合，抗焦虑大脑皮质的BZ受体苯二氮卓类药物结合抗惊厥脊髓BZ受体与苯二氮卓类药物结合肌松作用苯二氮卓类药物的作用还与BZ受体被占领的量有关（20%抗焦虑，30%-50%镇静，大于60%催眠）,地西泮、安定（diazepam，valium）,体内过程： 口服后吸收完全迅速，30-60分钟血药浓度达峰值 肌肉注射吸收缓慢不完全 消除半衰期为20-40小时 在肝脏生物转化，代谢物去甲地西泮和澳沙西泮有类似地西泮的药理活性作用，反复用药后可引起蓄积作用,地西泮、安定（diazepam，valium）,对中枢神
15、经系统的作用：抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用对呼吸系统的作用: 对循环系统的作用 静脉注射地西泮可扩张冠状动脉,地西泮（安定，diazepam，valium）,长期应用，产生耐药很少产生依赖性戒断症状：焦虑、失眠和震颤剂量大时，引起躁动、谵妄和兴奋,地西泮（安定，diazepam，valium）,麻醉前用药：镇静和消除焦虑与氯胺酮合用，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应控制肌痉挛和抽搐,咪达唑仑（midazolam）,抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘对BZ受体的亲和力为地西泮的两倍个体差异较大对呼吸的影响不影响心肌的收缩力无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能,咪达唑仑（midazol
16、am）,口服吸收迅速，30-60分钟血药浓度达峰值但通过肝脏的首过消除大，生物利用度为40%-50%，口服剂量需增大到静脉注射剂量的两倍才能获得相同的效果消除半衰期2.4+0.8小时肝脏氧化代谢间断用药0.02-0.06mg/kg Q6h 静脉持续输注0.04-0.2mg/kg/h,丁酰苯类,阻滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体而发挥作用较强的安定和镇吐作用产生椎体外系反应,氟哌利多（droperidol）,安定作用为氯丙嗪的200倍镇吐作用为氯丙嗪的700倍静脉注射后5-8min起效，最佳效应持续时间约3-6小时对循环的影响（对心肌收缩力无影响，轻度的-肾上腺素受体阻滞作
17、用，血容量不足的患者静脉注射慎重，抗心律失常作用）全身耗氧量减少20%-30%,发生尖端扭转性室性心动过速的危险因素,电解质紊乱（低血钾，低血镁）显著的心动过缓蛛网膜下腔出血临床常用药物：索他洛尔和乙胺碘伏酮选择性5羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀帕罗西汀和舍曲林）大环内酯类抗菌素（红霉素、罗红霉素、克林霉素和阿奇霉素）；胃肠动力药（西沙比林）；蒽环类抗生素（阿霉素和吡喃阿霉素）,警惕神经安定药恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）,高热、骨骼肌张力增高、意识障碍、自主神经功能紊乱、转氨酶和肌酸磷酸激酶增高，死亡率高达20%。机制：中枢多巴胺受体过度阻滞,
18、高选择性2-肾上腺素受体激动剂,右美托咪啶与2和1受体的亲和力比率为1620:1作用于突触前2受体，负反馈调节突触前递质的释放,作用机制,右美托咪啶降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞 的活性，发挥镇静、催眠作用,蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能神经支配部位，与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系,作用机制,Kamibayashi T, et al. Anesthesiology,2000,93:13451349,镇静、催眠-蓝斑核抗伤害性感受-脊髓后角抗交感活性-中枢,镇静、催眠和麻醉作用,“清醒镇静”，类似于自然睡眠 的非快速动眼相无呼吸抑制作用 对认知功能抑制不明显,镇痛作用,镇痛作用有限动物实
19、验发现：经硬膜外给药可明显逆转新生鼠炎症性痛觉过敏,降低血浆去甲肾上腺素浓度,Talke P, et al. Anesth Analg ,2000,90:834839,血管手术患者41例，输注右美托咪啶或安慰剂,右美托咪啶,安慰剂,结果：右美托咪啶血浆去甲肾上腺素浓度。,受体拮抗剂美托洛尔+ 中枢性的2激动剂可乐定：降低内源性儿茶酚胺释放的治疗，以达到控制脑水肿的治疗,谵妄状态（delirium）,谵妄(delirium)是多种原因引起的一过性的意识混乱状态临床特征是短时间出现意识障碍和认知功能改变诊断的关键是意识清晰度下降或觉醒程度降低ICU发病率高达80% 导致住院期延长、医疗费用及死亡率
20、均显著增加,谵妄主要的临床特征,Acute onsetFluctuating courseInattentionDisorganized thinking Alteration in consciousnessCognitive deficit(memory,orientation,executive functions)Hallucinations (30% of the patients)Psychomotor disturbancesLethargy (hypoactive delirium)Agitation (hyperactive delirium)Alteration in th
21、e sleep-wake cycleEmotional disturbances,谵妄的病因,Pain HypoxemiaHypercarbiaHypotensionMetabolic disorder(hyponatremia,hypercalcemia,hypoglycemia)SepsisDrug withdrawalPre-existing disease(depression,dementia)Central nervous system drugs(anesthetics,sedative,benzodiazepines,anticholinergics)Sleep depriva
22、tion,谵亡的病理生理,阿片类和苯二氮卓类药物是谵妄的危险因素,304例年龄60岁以上老年患者前瞻性队列研究评估阿片类和苯二氮卓类药物对谵妄病程的影响,Pisani MA , et al. Crit Care Med, 2009,37: 177183,谵妄的治疗,常规镇静治疗不能有效缓解谵亡。中枢性的2激动剂可显著降低谵亡的发生率。,右美托咪啶、异丙酚和咪达唑仑3种镇静方案相比，右美托咪啶组谵妄的发生率最低。比较心脏外科老年患者术后应用吗啡或右美托咪啶镇静镇痛治疗，右美托咪啶组谵妄的发生率低和持续时间短。,Maldonado JR, et al. Psychosomatics, 2009, 50:206217Yahya shehabl， F.J.F.I.C.m, et al. Anesthesiology,2009,111:1075-1084.,ICU中右美托咪啶常用给药方案,2ml:200g需用5%GS、NS稀释达浓度4g/ml负荷剂量1g/kg，缓慢静注超过10分钟 维持剂量0.2-0.7g/kg/h与其他镇静剂或阿片类药物同时给药时，需要减少给药剂量,右美托咪啶副作用与应用限制,副作用低血压、心动过缓和窦性停搏暂时性高血压停药症状应用限制严重肝功能损伤心脏传导阻滞，严重的心功能不全,谢谢,
