1、,癌症三阶梯止痛,Three-step analgesic,临床药师组 陈炅,疼痛是与生俱来的，人类从出生到死亡，疼痛始终伴随，因此疼痛是人类最常见的感觉，也是患者最难忍受的症状之一。,疼痛-定义,世界卫生组织（WHO）和国际疼痛学会（IASP）疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感经验；美国疼痛学会将疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征；第10届IASP，与会专家达成共识“慢性疼痛本身就是是一种疾病”,疼痛-意义,意义疼痛是机体自我防御的表现；疼痛能启动复杂的体液反应；早期有助于在急性疾病和损伤时保持稳态；但如果这种变化过度或持续时间过长，将引起其他并发症或增加患
2、者的死亡率；疼痛可提示疾病的部位和性质，利于诊断和鉴别诊断。,疼痛-分类,根据病理学特征伤害感受性疼痛完整的伤害感受器感受到有害刺激引起的反应，疼痛的感知与组织损伤有关，分内脏痛和躯体痛。神经病理性疼痛神经纤维受损或神经系统因创伤产生自发冲动，引起的痛感会投射到神经起源部位，称之为神经病理性疼痛。,混合性疼痛兼有上述两种性质的复杂疼痛，中枢发生敏化后生成；通常表现为慢性疼痛或者是急性疼痛治疗效果不理想。特点,神经性疼痛,躯体性疼痛,内脏性疼痛,钝性；绞榨样疼痛；定位不准确；,定位明确；刀割样疼痛；针刺样疼痛；,自发的；烧灼样疼痛；触电样疼痛；,根据疼痛持续时间急性疼痛是指短期存在（少于3个月）
3、、通常发生于伤害性刺激之后的疼痛。急性疼痛复发也常诊断为疼痛的再次发作。慢性疼痛无明显组织损伤，疼痛持续3个月以上。导致患者产生抑郁和焦虑，对身心造成伤害，严重影响生活质量，并可能在没有任何确切病因或组织损伤的情况下持续存在。,如果在急性疼痛的初始阶段疼痛未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛。,慢性非癌痛与癌痛癌痛多数患者的预计生存期有限，因此通常较少考虑药物的依赖性或药物可能引起的长期毒性。慢性非癌痛患者通常有正常的生存期，疼痛发作前有良好的生活背景和生活质量，因此不仅要求在镇痛的同时尽可能地降低药物的短期和长期毒性，而且要尽量保留患者的生活质量。,癌痛-原因,躯体因素社会-心理因素恐惧、焦
4、虑、抑郁、愤怒、孤独,癌痛-诊断,全面询问病史疼痛史：必须详细了解，确定疼痛的原因和性质疼痛部位；疼痛时间；疼痛性质；可能改变疼痛的因素；病程长短；仔细体格检查评估患者的疼痛程度（以患者的疼痛主诉为主要依据）,癌痛-临床评估,要点相信患者对疼痛的主诉；估计疼痛程度；评估患者精神状态；详细记录疼痛病史；,对患者疼痛程度疼痛评估是疼痛控制的关键点，是规范化使用止痛药物的基础！,仔细进行体检；搜集其他有关资料；首次镇痛方法因人而异；治疗疼痛后的再评估。,癌痛-疼痛程度评估,在评估过程中，患者的主述是医师的主要依据主诉是个主观指标，需要我们量化成客观指标；,疼痛量表主诉是主观指标，需要我们量化成客观指
5、标；,NRS,VRS,VAS,Wong-Baker,临床常用评估方法,视觉模拟法（VAS或划线法）,数字分级法（NRS）,简易分级法（VRS）,脸谱法（Wong-Baker脸）,划一条横线(一般长为10cm)，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛，让患者自己在线上的最能代表其疼痛程度之处打叉。自无痛端至患者划线的交叉点间的距离(mm)作为疼痛指数。,常用评估方法-VAS,无痛,最痛,疼痛程度,划线处,常用评估方法-NRS,常用评估方法-VRS,109876543210,重 持续性剧烈疼痛，睡眠严重受到干扰，必须使用镇痛药， 自主神经紊乱或被动体位中 持续性疼痛，睡眠受到干扰，要求使用镇痛药轻 可
6、忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰无,解释每一张脸孔代表所感受疼痛的程度，要求患者选择能够代表其疼痛程度的表情Wong-Baker 脸适用于3岁及以上人群或认知能力障碍的成年人,评估常用方法-脸谱法,NRS是目前普遍应用的评估方法；医师要规范地使用疼痛评估方法，尊重患者的感受和表达；让疼痛的主观感受成为一种半定量的指标，使医师能及时了解患者的疼痛状况，帮助确定合理的给药方案,三阶梯方案的指导原则,注意具体细节,剂量个体化,按阶梯给药,按时给药,口服给药,90%以上的疼痛可得到满意控制,STEP-1,STEP-2,STEP-3,NSAIDs(对乙酰氨基酚、阿司匹林) 辅助用药,弱阿片类药物
7、非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,轻度疼痛,一阶梯药物疼痛控制不佳时,重度疼痛,辅 助 用 药,辅助用药因其药理作用相对独立，故可存在于所有阶梯用药中。,1,按阶梯给药,第一阶梯使用阿斯匹林、对乙酰氨基酚或其他非甾体类抗炎药物治疗轻度疼痛；第二阶梯如果疼痛持续或加剧，则应选用第二阶梯药物，第二阶梯代表药物为可待因、曲马多；如果患者就诊时疼痛已在中度疼痛，则应该从第二阶梯开始治疗；第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”；,Step-1,Step-2,Step-3,抗抑郁药增加阿片类药物的镇痛效果，或有直接镇痛作用，对神经痛特别是持续的灼痛更有效。可改善心情
8、、对神经源性疼痛效果更好。抗惊厥药对神经损伤所致放电样痛及烧灼痛有效，此外，对化疗药外溢所致疼痛有效；,辅助用药,糖皮质激素可改善心情，具有抗炎镇痛活性；可增加食欲，减轻脑、脊髓水肿，对臂丛、腰骶丛神经性疼痛与阿片类合用效果良好。对肝转移及内脏转移的牵拉痛，头颈、腹部、盆腔肿瘤的浸润性酸痛及脉管阻塞的胀痛亦有效。,注意：与NSAIDs合用要注意副作用的叠加问题，同时注意其固有不良反应。,右美沙芬具有非麻醉性中枢性镇咳作用而用于临床镇咳治疗已有40余年；是低亲和力、非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗药,近几年来被用于缓解急慢性疼痛。,NMDA受体,同疼痛的传递与调节有密切关系
9、。长时间的持续刺激 NMDA受体被激活， 对所有传入的刺激有较大的应答产生持续性疼痛，对吗啡的敏感性 NMDA受体拮抗剂阻断其过程从而抑制中枢敏化，而提高吗啡的疗效。,2,按时给药,误区：痛的时候再吃，好了就马上停药，不会成瘾还节省费用。,过量镇痛疼痛,浓度,时间,过量镇痛疼痛,浓度,时间,不按时,按时,3,口服给药,口服是癌痛治疗的最佳选择，能口服的患者尽量选择口服。患者依从性高，利于长期服药（肿瘤疼痛是长期过程）；药物吸收规律，血药浓度稳定；不易成瘾及产生耐药（不产生瞬时峰）；简单、经济、方便，易于调整剂量；疗效确切、安全性高；,最易接受吸收影响因素少吸收完全调整剂量方便经济、方便、依从性
10、好有首过效应建议首选,口服给药,直肠给药,舌下给药,皮肤给药,吸收影响因素多吸收不完全不易调整剂量无首过效应卫生经济学劣势不能口服的选择之一,不易接受直肠影响吸收吸收完全调整剂量容易避开首过效应无法口服患者或儿童的选择,吸收受药物溶解性、口腔PH值等影响吸收较完全避开首过效应建议用于爆发痛的处理，不适合慢性疼痛长期治疗,口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服,4,剂量个体化,评分相似的患者使用同一种药物，剂量相差数倍。麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量；个体化剂量滴定的关键是详细观察、剂量充分并及时调整剂量；,SFDA,
11、“对癌症患者镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量”（即不受药典中关于吗啡极量的限制）。-中国药典（2000年版）临床用药须知中补充内容。,5,注意具体细节,误区：只要把痛止住就行了，其他的方面没有必要刻意追求。对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用最小；应有如下体现：止痛药（剂量调整）；辅助用药（是否合用，不良反应）；爆发痛用药（剂量确定、剂型选择）；预防不良反应用药（泻药、纳络酮）。,NSAIDs剂量滴定吗啡、哌替啶,NSAIDs,NSAIDs在抗炎药物中作用最强的是甾体类激素药物，即肾上腺皮质激素，它们的结构上呈甾体的特点。凡是结
12、构上不是甾体的抗炎药，均称为非甾体抗炎药。大多具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿等相似药理作用。从最初的阿司匹林开始，已有100多年历史，广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎、多种发热、各种疼痛症状的缓解，是全球使用最多的药物种类之一。,COX-2,COX-1,正常组成,花生四烯酸,可诱导的,正常组成,胃的细胞保护作用肾钠/水平衡肾血流、血管阻力血小板凝集,脑肾脏卵巢 子宫,炎症某些肿瘤发热,NSAIDs,（-）,（-）,COX-2抑制剂,细胞膜磷脂,5-脂氧化酶,白三烯,作用机制,COX,磷脂酶A2,生理性PGs,致炎性PGs,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一
13、致的原理：对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,COX,结构酶；存在于多种组织；人体正常成分；诱导产物PGE2等；可保护胃粘膜；,COX-2,COX-1,诱导酶；存在于炎症部位；炎症诱导产生；诱导产物PG导致炎症介质；释放,诱发疼痛和炎症；,分类,共同特点酸类非甾类消炎药的共同特征；pka3.5-5.5；血浆蛋白结合率高（95%-99.7%）；解热镇痛有封顶效应；消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应；故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使用药物；非酸类非甾类消炎药包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等。,剂量依赖的
14、毒性不能耐受, 消化不良胃肠出血溃疡，出血/穿孔,上消化道,肾,液体潴留，浮肿，高血压肾功能不全/衰竭急性/慢性心衰,抗血小板作用,血管性水肿,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs关注安全性,NSAIDs胃肠不良反应每年在美国由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院100,000人；估计引起 15,00016,500人死亡。每年在英国18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%)；估计引起 2,500患者死亡。,Graumlich JF. Postgrad Med. 2001;109(5):117-20, 123-8.Calculated from: Blow
15、er AL et al., Aliment Pharmacol Ther, 1997,NSAIDs心血管安全性,罗非昔布胃肠道终点研究（VIGOR）”,12%,2%,18%,49%,4%,58%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,镇痛效果不佳,起效慢,消化道不良反应,心血管不良反应,肝肾损害,其它,n=2164,中国医师学会2007年骨科疼痛调研报告,剂量滴定,之所以称这种剂量调整方式为滴定，是因为它与化学中的滴定反应有共同点-即用分割的小剂量来找出合适的总量,过量镇痛疼痛,剂量,时间,固定量,解救量,第一天,第二天,全面筛查和评估,l 确定疼痛强度和性质l 参见疼
16、痛强度评分l 要求患者描述疼痛特性（如顿痛、灼烧痛等）l 重度难控疼痛是医学急症，应立即评估,疼痛筛查,如果疼痛存在,若无痛,预期的疼痛事件和治疗过程,在每次后续随访时重新筛查,参见治疗过程相关性疼痛和焦虑,l 全面的疼痛评估为鉴定疼痛病因病理生理学特殊癌症疼痛综合征,与肿瘤急症无关的疼痛,止痛治疗+危急症处理（例如手术、激素、放疗、抗生素）,PAIN-1,未使用阿片类药物的患者,使用阿片类药物的患者,预期疼痛事件和治疗过程,参见未使用阿片类药物患者疼痛的处理,疼痛评分1-3或疼痛评分4-10,参见治疗过程相关性疼痛和焦虑,与肿瘤急症相关的疼痛：骨折或者承重骨骨折先兆脑转移瘤硬膜外转移软脑膜转
17、移与感染有关的疼痛脏器梗阻或内脏穿孔（急腹症）,全面筛查和评估,未用过阿片类药物患者的治疗,疼痛评分7-10,疼痛评分4-6,疼痛评分1-3,参见短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效（PAIN-3）,在24小时内再次评估以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,参见短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效（PAIN-3）,在24-48小时内再次评估以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,在每一次随访或按需再次评估以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,参见疼痛的后续治疗,参见继续治疗,疼痛评分4或出现疼痛急症的临床指征,口服（60分达峰）,由医护人员静脉*注射（15分钟达峰），或
18、患者自控镇痛,未使用阿片类药物,使用阿片类药物,未使用阿片类药物,使用阿片类药物,初始剂量,口服5-15 mg即释硫酸吗啡或等效药物,计算前24小时所需总量计算解救剂量，即前24h总量的10-20%,静滴2-5mg硫酸吗啡或等效药物,计算前24小时所需总量，转换为等效静滴总剂量，并增加10-20%,*皮下注射可以代替静滴，但是皮下注射的起效时间要延长至30分钟,短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效,(口服)续,60分钟后再评估疗效和副作用,疼痛评分未变或增加,疼痛降至46,疼痛降至03,剂量增加50-100%,重复相同剂量,按需给予当前有效剂量给药2-3小时后再评估以确定有效剂量,如
19、果2-3个用药周期后疗效不佳，考虑静脉滴定或全面疼痛评估,给药60分钟后重新评估,24小时随访计算24小时总量转换为长效药物计算24小时总量的10-20% 作为解救剂量,后续剂量,后续治疗,短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效,(静注)续,15分钟后再评估疗效和副作用,疼痛评分未变或增加,疼痛降至46,疼痛降至03,剂量增加50-100%,重复相同剂量,按需给予当前有效剂量给药2-3小时后再评估以确定有效剂量,如果2-3个用药周期后疗效不佳，考虑 改变策略或全面疼痛评估,给药15分钟后重新评估,按需给予当前有效剂量给药2-3小时后再评估以确定有效剂量,后续剂量,后续治疗,短效阿片类药
20、物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效,不同阿片药物的口服和肠外阿片药物等效剂量换算表,阿片药物的处方、滴定和维持,吗啡,药理作用镇痛及镇静：在三阶梯中主要体现的作用；对各种疼痛均有良效，对慢性疼痛优于急性锐痛，镇痛的同时，不影响意识及其他感觉；可激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，减轻因痛引起的焦虑，紧张等情绪反应，并可产生镇静作用。金标准药物镇痛作用强大、基本无器官毒性、无封顶效应（天花板效应）无成瘾性？,回顾性调查24000例使用阿片类药物镇痛的患者（无药物滥用史)，发现只有7例成瘾，占0.029%. (Friedman DP, 1990）,药物成瘾习惯于摄入某种药物而产生的一种依赖状态，撤去药
21、物后可引起戒断症状，又称药物依赖性。精神依赖对某种药物的特别渴求，服用后在心理上有特殊的满足。心理的依赖较之于躯体的依赖更常见，而且可发生于任何剂量。躯体依赖重复多次的给同一种药物，使其中枢神经系统发生了某种生理或生化方面的变化，致使对某种药物成瘾。,其它镇咳：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失；可抑制呼吸中枢：降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性；催吐：可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐；缩瞳：可兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小；心血管：治疗量无影响，大剂量可使血压下降；平滑肌：便秘、支气管痉挛、排尿困难。,哌替啶目前没有任何指南或组织推荐哌替啶用于肿瘤止痛镇痛强度约为吗啡的1/8 ，持续时间
22、2.5-3.5h；代谢产物去甲哌替啶对肝脏有毒性；去甲哌替啶具有较强的中枢毒性（震颤、抽搐、癫痫、肌痉挛）；去甲哌替啶t2/1长，反复应用剂量累积毒性增加 ，不宜用于慢性疼痛。,误区,哌替啶对各种疼痛：如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症疼痛均有效。镇痛作用虽弱于吗啡，但成瘾性比吗啡轻，产生也较慢，几乎已取代了吗啡。,药理学第五版-人民卫生出版社,哌替啶可替代吗啡用于创伤、术后及晚期癌症等各种剧痛；镇痛作用虽弱于吗啡，但成瘾性比吗啡轻，产生也较慢，几乎已取代了吗啡。,药理学第六版-人民卫生出版社,反复注射,代谢产物堆积（去甲哌替啶）,中枢神经系统毒性,震颤、 抽搐 癫痫 、肌痉挛,局部炎症、硬化（皮下）组织纤维化（肌注）,成瘾,脏器损伤（肝脏）,欣快镇痛疼痛,时间,0h 4h 8h 12 16 20 24,哌替啶,芬太尼（透皮）,吗啡（缓释）,72h,有时去治愈,往往去缓解,总是去安慰,治疗癌症患者不应是简单的延长生命，而应该是让他们生活得更有意义！,谢谢！,
