1、血糖波动的危害及其临床意义,主要内容,血糖波动定义及机制 血糖波动的临床意义 改善血糖波动的方法 案例分享,血糖波动定义及机制,血糖控制指标,空腹血糖 餐后血糖 糖化血红蛋白(HbA1c),血糖波动水平,单位时间内血糖波动的水平,正常人24小时血糖波动谱,早餐,午餐,晚餐,Polonsky KS, et al. J Clin Invest 1988, 81:442-448,糖尿病患者较正常糖耐量者血糖波动幅度更大,Service FJ,et al. Diabetologia, 2001, 44:1215-1220.,18,0:00,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,时间,
2、血糖(mmol/L),2,4,6,8,10,12,14,16,平均血糖 5.5mmol/l,平均血糖 12mmol/l,早餐,午餐,晚餐,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0:00,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,时间,血糖（mmol/l),不同糖耐量者24小时动态血糖谱,糖尿病患者,糖耐量减退者,糖耐量正常者,不同程度的SD：HbA1c水平相同,R. Derr et al. Diabetes Care 2003, 26: 2728-2733,血糖波动的评估方法,日内血糖波动的评估参数 标准差(SDGB)、血糖曲线下面积、日内最大和最 小血糖值之差(LA
3、GE) 、平均血糖水平(MBG)、平 均血糖波动幅度(MAGE)等 日间血糖波动的评估参数 空腹血糖变异值(CV-FPG)、日间血糖平均绝对差 (MODD) 等 餐后血糖波动的评估参数 平均进餐波动指数(MIME)、餐后血糖曲线下面积 (IAUC)等,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244,心肌梗死卒中,心肌重构,心室扩张认知功能障碍,充血性心衰继发卒中,终末期心脏病大脑损害/ 痴呆,心脑血管死亡,血糖波动对微血管和大血管的影响,血糖波动,内皮功能障碍,LVH动脉粥样硬化,血糖波动对糖尿病并发症发生发展
4、影响的机制,糖尿病,高血糖,FFA升高,胰岛素抵抗,血栓、炎症反应、内皮功能紊乱,糖尿病并发症,Hirsch IB, et al. J Diabetes Complications 2005;19:178-181.,Risso A.et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924-30,正常葡萄糖 (90mg/dL),高葡萄糖 (360mg/dL),波动性葡萄糖 ( 90/360mg/dL),箭头所示为崩解的血管内皮细胞,血管内皮细胞的形态学分析,间歇性高葡萄糖增加人脐静脉内皮细胞凋亡,正常葡萄糖 （90 mg/dL）,高葡萄糖 （360 m
5、g/dL）,波动性葡萄糖 （90/360 mg/dL）,血糖波动的临床意义,日内血糖波动危害,尿8-isoPGF2排泄率与平均血糖波动幅度和餐后血糖曲线下面积相关(*P0.001),Monnier L, et al. JAMA 2006,295:1681-1687,尿8-异前列腺素F2（ 8-isoPGF2）与血糖控制指标相关系数,R=0.863,P0.001,血糖波动幅度与氧化应激密切相关,前臂血流量峰值和前臂血流速率与血浆葡萄糖峰值和餐后血糖波幅呈显著负相关,血糖波动幅度与内皮功能紊乱相关,Shimabukuro M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006
6、, 91:837-42,日间血糖波动的危害,空腹血糖变异值与全因死亡率,随着空腹血糖变异值增加，全因死亡率也逐步升高,0.10.51.01.52.02.53.0,平均空腹血糖值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较空腹血糖变异值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较,p=0.148,p0.001,1.67（1.30-2.14）,1.68（1.29-2.18）,0.89（0.70-1.14）,1.12（0.87-1. 45）,Muggeo M, et al. Diabetes Care 2000, 23:4550.,空腹血糖变异值与心血管疾病死亡率,Mugge
7、o M, et al. Diabetes Care 2000, 23:4550.,随着空腹血糖变异值增加，心血管疾病死亡率也逐步升高,0.10.51.01.52.02.53.0,平均空腹血糖值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较空腹血糖变异值 中1/3组与下1/3组比较 上1/3组与下1/3组比较,p=0.444,p=0.019,0.85（0.58-1.24）,1.07（0.71-1.6）,1.73（1.18-2.55）,1.53（1.00-2.33）,餐后血糖波动危害,血糖浓度 (mol/L),0.7,11.5,10.0,8.4,4.4,餐后 (日间),监测期,5,6,7
8、,8,9,10,11,12,13,14,15,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,空腹 (晚间),早餐,糖尿病患病年限 (年),餐后血糖异常先于空腹血糖异常,Monnier, et al. Diabetes Care 2007,30:263,（小时）,微血管并发症与餐后血糖 Kumamoto研究,发病率（/100病人年）,121086420,100,140,180,220,260,300,餐后2小时血糖 (mg/dl),Ohkubo, et al. Diabet Res Clin Practice 1995, 28: 103117,121086420,100,1
9、40,180,220,300,发病率（/100病人年）,餐后2小时血糖 (mg/dl),糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变,260,餐后高血糖与颈动脉内中膜厚度,颈动脉中层厚度与各参数之间的相关性,Hanefeld M, et al. Atherosclerosis 1999, 144:229-235,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-621.,负荷后高血糖与增加死亡风险相关DECODE研究,DECODE: Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Eu
10、rope,4 Balkau B et al. Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al. Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 19987 Donahue R. Diabetes 1987,1 DECODE Study Group. Lancet 19992 Shaw J et al. Diabetologia 19993 Tominaga M et al. Diabetes Care 1999,多项研究证实：餐后高血糖与心血管危险密切相关,DECODE 19991,太平洋和印度洋 19
11、992,Funagata 糖尿病研究 19993,白厅、巴黎和赫尔辛基研究 19984,糖尿病干预研究 19965,RanchoBernardo 研究19986,檀香山 心脏计划 19877,餐后高血糖,CVD死亡,改善血糖波动的方法,自我血糖检测（SMBG）饮食药物糖苷酶抑制剂格列奈类胰岛素（速效、短效、预混）,评价血浆葡萄糖水平的方法,自我血糖监测（SMBG） 动态血糖监测（CGM） 血浆1，5脱水葡萄糖醇 （1，5AG）,Yamanouchi T, et al. Lancet 1996; 347:1514-1518,国际上所推荐的关于自我血糖监测的适用人群,1. ADA. Diabete
12、s Care 2007;30:S441.2. AADE. Diabetes Educ 2006;32:8356, 8447.,3. IDF. http:/www.idf.org/home/index.cfm?unode=B7462CCB-3A4C-472C-80E4-710074D74AD34. WHO. http:/whqlibdoc.who.int/hq/2002/9241590483.pdf,自我血糖监测与HbA1c,Jansen JP, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22:671-681,Difference in HbA1c Reduction,-3.
13、00,-2.00,-1.00,0.00,1.00,2.00,3.00,0.40 (0.13,0.67),0.46 (0.14,0.78),1.55 (0.31,2.79),0.69 (-0.69,2.07),-0.14 (-0.84,0.56),0.40 (-0.05,0.85),0.45 (0.28,0.61),0.45 (0.26,0.65),0.23 (-0.57,1.03),0.84 (1.35,0.33),Estey, 1990,Guerci, 2003,Schwedes, 2002,Jaber, 1996,Muchmore, 1994,Fontbonne, 1989,FIXED E
14、FFECTS,RANDOM EFFECTS,Kwon, 2004,Davidson, 2004,Favors Non-SMBG,Favors SMBG,WMD (95% CI),增加自我血糖监测频率能改善不使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的血糖控制,Karter AJ, et al. Diabetes Care 2006;29:175763.,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2,0.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.0,0.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.5
15、4.0,HbA1c (%)改变HbA1c (%)改变,不采用药物治疗的糖尿病患者 (n=7,872) 采用口服降糖药治疗的糖尿病患者 (n=5,546) 每天平均使用的血糖试纸数 每天平均使用的血糖试纸数,Weber C, et al. Swiss Med WKLY 2007,137: 545-550,3720,1724,1803,876,130,870,1746,6449,2711,0,2000,4000,6000,8000,10000,12000,欧元,血糖监测,糖尿病治疗,糖尿病咨询,并发症及外科治疗,其他治疗,No SMBG,SMBG,n=5140,n=5654,在超过6.5年的时间间
16、期, 平均每个胰岛素治疗的糖尿病患者用在自我血糖监测上的平均开销是130欧元，而每个糖尿病患者的平均总开销是8253欧元,自我血糖监测是糖尿病治疗中一个花费相当低的组分,低糖负荷的饮食与控制餐后血糖升高,McMillan-Price J, et al. Arch Intern Med 2006, 166:1466-1475,血糖控制与胰岛素治疗,胰岛素及其类似物理想使用方案,Valitutto, et al. Osteopath Med Prim Care 2008, 2:4,Kumamoto 研究,目的 研究严格血糖控制对2型糖尿病并发症发生和发展的影响设计 患者被随机分配至传统治疗组或使用
17、胰岛素(多次 注射)的强化治疗组患者 110例2型糖尿病患者,分为一级预防组(无微血管 并发症)(n=55)和二级预防组(伴有微量白蛋白尿) (n=55) ，随访6年,Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117,Kumamoto 研究: 血糖控制,（月）,（月）,（月）,*与传统治疗组比较：p0.05,Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117,胰岛素强化治疗可增强血糖水平的稳定性,视网膜病变发病率（）,视网膜病变发生率（）,传统治疗组,强化治疗组,一级预
18、防组,二级预防组,0 1 2 3 4 5 6,0 1 2 3 4 5 6,Kumamoto 研究: 视网膜病变,Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117,0 1 2 3 4 5 6,0 1 2 3 4 5 6,肾脏病变发病率（）,肾脏病变发生率（）,传统治疗组,强化治疗组,一级预防组,二级预防组,Kumamoto 研究: 肾脏病变,Ohkubo Y, et al. Diab Res Clin Prac 28 1995, 28: 103-117,治疗前,治疗12月后,胰岛素泵治疗显著改善糖尿病患者血糖波动,Alemzadeh
19、 R, et al. Diabetes Technol Ther 2007, 9:339-47,MDI,CSII,54321,*,平均血糖波动幅值（mM）,*：与MDI组比较，p0.01,胰岛素泵治疗较多次注射胰岛素治疗改善糖尿病患者血糖波动作用更强,Hoogma RPLM, et al. Diabet Med 2006, 23: 141147,250200150100500,7550250-25-50,240,160,0,40,80,120,200,240,160,0,40,80,120,200,优泌乐50,正常健康对照,优泌乐25,优泌林30/70,时间（分钟）,时间（分钟）,空腹血糖波动
20、,餐后血糖波动,平均血糖值（mg/dl）,平均血糖值（mg/dl）,优泌乐50有效改善血糖波动,血糖波动的影响,Schwartz S, et al. Clinical Therapeutics 2006;20:1549-1557,n=10,n=23,n=22,n=22,优泌乐50,0-5-10-20-30,MBG 变化（mg/dl）,p=0.035,优泌林30/70,优泌乐50有效改善血糖波动,日内血糖波动的影响,Schernthaner G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193,优泌乐50有效改善血糖波动,餐后血糖波动的影响,Schernthane
21、r G, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 188-193,优泌乐50,100-10-20-30-40-50,餐后血糖变化（mg/dl）,p0.001,优泌林30/70,p0.001,p=0.055,早餐,午餐,晚餐,从理论到实践,胰岛素类似物在临床实践中的应用,预混人胰岛素治疗血糖控制不佳,病史：吴太太，65岁（绝经后女性），糖尿病病史9年， 预混人胰岛素治疗3年，饮食控制不佳，因膝关节骨关节炎运动较少，血糖控制越来越差。身高1.6m，体重75kg BMI 29.3kg/m2 目前治疗方案预混优泌林70/30 bid，剂量 早30U 晚20U，二甲双胍 500m
22、g tid早餐前出现意识模糊 监测血糖2.9mmol/L，不开车，过去几周睡眠较差，常做恶梦，经常醒,本次就诊所需检查：检查自我血糖监测结果询问饮食运动情况门诊检查FBG, PPBG,HbA1c,BP,血脂建议眼科专家筛查眼底,预混人胰岛素治疗血糖控制不佳,预混人胰岛素治疗血糖控制不佳,治疗方案调整选择：改换预混胰岛素类似物，优泌乐25 bid优点：保持每天2次注射；超短效类似物作用时间短，减少下一餐前低血糖发生；方便，注射时间灵活缺点：总体HbA1c无显著差异；对午餐后血糖控制和人胰岛素相似升级到预混类似物50，优泌乐50 tid优点：更符合胰岛素生理分泌，更好的总体HbA1c控制；餐后血糖
23、控制更佳；但不会导致下一餐前低血糖发生；加强午餐后血糖调节；不增加低血糖发生率缺点：增加一次注射升级到强化胰岛素治疗，基础餐时优点：全面控制空腹餐后血糖，更低A1c缺点：注射次数多，依从性差，体重增加多,预混人胰岛素治疗血糖控制不佳,最终方案确定：优泌乐50 tid，剂量总量不变，平均分为3份，17U/早餐，16U/午餐，17U/晚餐增加二加双胍剂量500mg tid加强饮食控制定期复查眼底加强自我血糖监测，增加夜里3点血糖检测一周后复诊,预混人胰岛素治疗血糖控制不佳,最终就诊结果：低血糖症状消失夜间睡眠好转HbA1c7.1%,预混人胰岛素治疗血糖控制不佳,女性，肥胖，有胰岛素抵抗因素，胰岛素
24、总计量50U/天，二甲双胍1500mg/天骨关节炎导致运动治疗失败血糖监测不规律日间餐前低血糖及担心低血糖而至仅是增加导致血糖波动大传统人胰岛素的固有缺陷导致剂量调节困难夜间低血糖可能时导致恶梦，睡眠差的原因除血糖波动外，总体血糖控制不佳，HbA1c未达标,病例总结,治疗的关键：减少血糖波动，防止低血糖发生加强总体血糖控制，降低HbA1c加强血糖监测尽量减少体重增加相应措施：胰岛素类似物减少血糖波动50/50配比符合三餐胰岛素分泌，更好控制餐后血糖及HbA1c继续二甲双胍治疗，减少体重增加加用他丁类调脂药,病例总结,预混人胰岛素治疗失败的原因胰岛素剂量不足严重胰岛素抵抗血糖波动较大，剂量不易调
25、节低血糖发生导致剂量调节困难存在特殊原因导致饮食运动治疗无法实施血糖监测差治疗依从性差,重点关注,重点关注,低血糖胰岛素治疗的严重副反应就是低血糖，在2型糖尿病中低血糖发生的频率及严重程度都比1型糖尿病要少和轻。一次低血糖事件就会导致机体对激素反应和意识的改变，连续低血糖会导致恶性循环和血糖自有规律的破坏。夜间低血糖尤其危险，由于低血糖发生时患者无法意识到它，对它的症状也不了解，也无法醒来。,De Galan et . At .Neth I Med . 64 : 269-279,2006.Brunton MedGenMed 9:38,2007.,降低风险的方法：应用胰岛素类似物临床数据证实胰岛
26、素类似物模拟生理性时间-效应特性，较低的夜间低血糖发生。定时注射胰岛素、进餐及运动如果睡前血糖低于10mmol/L，考虑睡前加餐，可以避免夜间低血糖的发生，运动后补充碳水化合物也可以避免低血糖的发生。自我血糖监测也可以让患者及时发现低血糖，以便及时处理减轻症状，消除意外发生。糖尿病患者教育。,重点关注,De Galan et . At .Neth I Med . 64 : 269-279,2006.Brunton MedGenMed 9:38,2007.,加餐方案推荐,1杯低脂的酸奶；1杯低脂牛奶；4片低脂奶酪小麦饼干；一片小麦花生酱面包；中等大小水果； 由芹菜、胡萝卜、花菜、西兰花菜等可以在一天中任意时间加餐。,不同种类胰岛素的利与弊,积极治疗糖尿病,“We dont start insulin early enough, or use it aggressively enough”,“我们在胰岛素的使用上并没有做到真正的早期应用，使用过程中也不够积极”,THANKS,
