1、第九章肾上腺素受体阻滞剂,分类： 受体阻滞剂 受体阻滞剂 、受体阻滞剂,1.按对受体的选择性： 选择性阻断1： 哌唑嗪 选择性阻断2： 育亨宾 对1、2无选择性： 短效类-酚妥拉明 长效类-酚苄明,第一节受体阻断药,分 类,2、根据作用时间分：短效类（竞争型）：酚妥拉明 长效类（非竞争型）：酚苄明,一、短效类,酚妥拉明（phentolamine） 妥拉唑啉 （tolazoline共性： 阻断1和2 两受体， 属竞争性拮抗。,药理作用 1.扩张血管：扩张小动脉、小静脉外周阻力 扩静脉动脉 阻断1 、2受体 机 制,直接扩张血管,？ 酚妥拉明对 NE、Adr的升压作用有何不同,(酚妥拉明对Adr升
2、压作用的翻转),2.心脏兴奋：心率 、收缩力 、CO BP 机制： 阻断突触前膜2受体,NA释放,兴奋心脏1受体,反射性(+)交感神经,酚妥拉明可否作为常规降血压药？,突触后膜1受体,BP,酚妥拉明,突触前膜2受体,NA,心脏,1,血管舒张,哌唑嗪,(无2受体作用),治疗血管痉挛性疾病,-心脏兴奋明显,答：不 用,3.其它作用 拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌 组胺样作用：胃酸分泌 、皮肤潮红,离体肠实验,临床应用： （掌握）1.外周血管痉挛性疾病（雷诺病）；2.去甲肾上腺素静滴时外漏（处理方法？）3.嗜铬细胞瘤:诊断、高血压危象、术前准备4.抗休克：扩血管作用，改善微循环;5.充血性心衰：降低外周
3、阻力(1) ，降低心脏前后负荷；增加心输出量(2 )，改善肺水肿和全身水肿。,掌握,雷诺病：肢端动脉阵发性痉挛，缺血缺氧酸痛，重则坏死。常于寒冷刺激或情绪激动等因素影响下发病，表现为肢端皮肤颜色间歇性苍白、紫绀和潮红的改变。一般以上肢较重，偶见于下肢。,嗜铬细胞瘤：主要症状是持续高血压(肾上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。（对酚妥拉明特别敏感）,血栓闭塞性脉管炎：下肢中小动脉血栓闭塞引起血管炎症的一种严重的疾病。,不良反应1. 腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡（拟胆碱作用）2.低血压（扩血管作用） 体位性低血压3. iv时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛。 注意事项 1.缓慢注射或滴注 2
4、.胃炎、胃、十二指肠溃疡、 冠心病慎用,反射性兴奋心脏,体位性低血压,体位性低血压又叫直立性脱虚，由于体位的改变，如从平卧位突然转为直立，或长时间站立发生的低血压。通常认为，站立后收缩压较平卧位时下降20毫米汞柱或舒张压下降10毫米汞柱，即为体位性低血压。 体位性低血压分为突发性和继发性两种。突发性多因植物神经功能紊乱，引起直立性小动脉收缩功能失调所致。主要表现是直立时血压偏低，还可伴有站立不稳，视力模糊，头晕目眩，软弱无力，大小便失禁等，严重时会发生晕厥。继发性多见于脊髓疾病，急性传染病或严重感染(如大叶性肺炎)，内分泌紊乱，慢性营养不良或使用降压药、镇静药之后。,容易引起体位性低血压的药物
5、,(1)抗高血压药：以胍乙啶和神经节阻断药最常见，其他还有肼苯哒嗪、双肼苯哒嗪、优降宁和-甲基多巴等。这类药物都能使血管紧张度降低，血管扩张和血压下降。(2)安定药：以肌肉或静脉注射氯丙嗪后最多见。氯丙嗪除具安定作用外，还有抗肾上腺素作用，使血管扩张血压下降；另外还能使小静脉扩张，回心血量减少。(3)抗肾上腺素药：如妥拉苏林、酚妥拉明等，它们作用在血管的-肾上腺素受体 (收缩血管的受体)上，阻断去甲肾上腺素的收缩血管作用。(4)血管扩张药：如硝酸甘油等，能直接松弛血管平滑肌。,1受体阻断,直接扩血管,血 管 扩 张,外周血管痉挛性疾病,NE外漏,嗜铬细胞瘤诊断、高血压危象、术前准备,充血性心衰
6、,抗休克,2受体阻断,NA增多,心脏兴奋,反射性交感兴奋,低血压,皮肤颜面潮红,反射性心律加快、心绞痛,拟胆碱作用拟组胺作用,恶性、呕吐、腹痛、腹泻,胃酸分泌增加,诱发、加重溃疡,ADR 药理作用 临床应用,ADR, 血管痉挛性疾病： NA外漏、雷诺病嗜铬细胞瘤：鉴别诊断 术前准备 高血压危象,临 床 应 用,药 理 作 用,抗休克：（感染性、 心源性、神经原性）,1,2NA,拟胆碱作用,M,恶心、呕吐、腹痛、腹泻,BP面红,心率 心律失常 诱发心绞痛,拟组织胺作用,H2,胃酸,溃疡,交感（反射性）,心衰,心收缩力,直接扩血管,血管舒张,射血阻力,心输出量,1,酚妥拉明的作用、应用及ADR,1
7、988年人们发现PTCA后被扩张的冠脉常发生血管收缩，并将这一现象定义为“弹性回缩”，它的发生和冠状动脉内丰富的压力感受器有关。Gregorini等观察了45例患者球囊扩张后冠状动脉的变化，发现术后分钟冠脉血管收缩呈弥漫性，即在扩张部位和其他部位均出现明显管腔狭窄，冠脉阻力增加血流速度和血流量均下降，使用非选择性阻滞剂酚妥拉明可明显降低血管阻力、扩张冠脉管腔、增加冠脉血流。特别值得注意的是，联合使用酚妥拉明和心得安却未见单独使用酚妥拉明带来的冠脉扩张，因此认为联合使用阻滞剂反而消弱了阻滞剂的作用。,二、长 效 类 酚苄明(phenoxybenzamine )又名苯苄胺(dibenzyline)
8、 特点1.作用强:与受体以共价键的形式结合2. 属非竞争性拮抗。,体内过程及其特点：,1. 起效慢2. 口服吸收少，仅作iv.(刺激性)3. 作用持久：脂溶性大，分布于脂肪组织，缓慢释放，排泄慢，一次用药，可维持3-4天。,1. 扩张血管 外周阻力 血压 （以舒张压降低明显，易致体位性低血压）； 2. 心率: 通过减压反射； 阻滞突触2R； 阻滞NE再摄取； 组胺样作用； 5羟色胺样作用；,药理作用,临床应用,1.外周血管痉挛疾病；2.抗休克：出血性、创伤性、感染性休克，（在补足血容量时用）；3.嗜铬细胞瘤：不宜手术者或术前准备4.前列腺增生所致排尿困难:(阻断膀胱底部受体),选择性1受体阻滞
9、药,哌唑嗪（Prazosin） 用 途：1.治疗高血压（酚妥拉明？）2.治疗前列腺增生引起的排尿困难。 特拉唑嗪（Trazosin） 特 点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好。,酚妥拉明 哌唑嗪,1受体 + +2受体 + - 血管舒张 + +降血压 + +心率加快 明 显 不明显临床应用 高血压危象 高血压常规,育亨宾- 2受体阻断剂,勃起功能障碍 Erectile dysfunction, ED是指阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活。ED比过去用的阳萎（Impotence）一词更确切，因为阳痿一词带有一定歧性的贬义。ED可按其程度分为轻、中、重三度，阳痿属于重度的ED。,有兴奋性中
10、枢作用,萎必治,抗ED药研发难 古老天然药亮剑“新潮病”,目前，开发全新抗ED化学药已经是越来越难了，面对国际上庞大的抗ED消费人群，特别是万艾可（枸橼酸西地那非片) 成功的诱惑，使世界各国保健品厂商竞相研发以天然植物药为主要成分的抗ED保健食品。值得指出的是，被人称之为“植物万艾可”的玛咖（maca）曾在上世纪90年代中引起国际市场的一阵轰动。,西地那非,治疗阴茎勃起功能障碍（ED）的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐，一种 对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。 作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO） 的释放。NO激活鸟苷酸环化
11、酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑 肌松弛，血液充盈。,植物药“受宠若惊” 玛咖是产自南美洲安第斯山脉的一种“独行菜科”高山植物（药用其根），长期以来被植物学家称之为“秘鲁人参”。服用玛咖确有增强性功能的效果。而在玛咖成为风靡世界的新型抗ED植物药之前，一种来自非洲的植物“育亨宾” Corynante Yohimbe的干燥树皮提取物 早已在美国和欧洲市场上成为畅销多时的抗ED保健品。,经临床试验确认，下列几种天然植物的抗ED作用最明显，包括了产自中国的淫羊藿、非洲的育亨宾、南美的玛咖和欧洲的刺蒺藜。此外，一些历史悠久的传统民间药用植物如南非醉茄、毛喉鞘蕊花、特纳草、巴西晃晃木
12、、南美油麻藤、西番莲等也有良好的改善ED症状的作用。,引起ED的原因非常复杂，其中包括精神因素、雄激素缺乏、动脉硬化、神经损伤（如长期高血糖）和病人体内的某些化学因素（如多巴胺、乙酰胆碱、一氧化氮等）分泌异常等等。 治疗ED的化学药物：作用比较单一，一般只能针对一种病因，而植物药则具有多成分、多靶点作用，治疗ED症疗效要比化学药更好些，副作用也少得多。,市场：仅美国市场上就已经有数百种含有天然植物药成分的性保健产品。这些产品虽未取得药品批准文号，但作为治疗ED症的功能食品，同样在市场上取得不俗的销售业绩。美国近年来的性保健产品市场总销售额每年大约有20亿30亿美元。,制剂：治疗ED症的性保健产
13、品已发展成包括透皮药贴、口服液和外用剂（通常为水醇混合提取抗ED植物药的精华）等若干种，这些产品不仅在美国、欧洲市场销售良好，在欧美以外国家也有一定的需求。 美国一保健品公司推出一种名为“万艾可替代品”的全天然原料加工的ED治疗剂。据介绍，该产品由育亨宾、玛咖、淫羊藿等植物提取物再加上精氨酸等调和而成。这种产品可以长期服用，副作用轻微，对ED症有良好的效果。市场上的售价每瓶（60粒）仅为25美元，上市后深受消费者欢迎。,分 类1.按对受体的选择性分： 选择性阻断1：美托洛尔、 阿替洛尔 阻断1和 2：普奈洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔 、吲哚洛尔 阻断（1和 2 ） 和受体 ：拉贝洛尔,第二节 受体
14、阻断药,2. 按有无内在拟交感活性分 有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔；无内在拟交感活性：普萘洛尔、美托洛尔等。,内在拟交感活性（ISA),有的受体阻滞剂与受体结合后除能阻断受体外，对受体也有部分激动作用，这种作用也称内在拟交感活性（ISA)。 ISA作用一般较弱，常被其受体阻断效应所掩盖。 如先将体内儿茶酚胺递质耗竭，具ISA作用的药物将表现出激动的效应。 有ISA作用的药物在临床应用时，其抑制心脏，减慢心率、收缩支气管等效应一般比无ISA作用的药物弱。,常用 受体阻断药的药理学特征比较,药物 受体选择性 内在拟交感活性 首过消除() 生物利用度() t1/2(h)普萘洛尔 1，2 0
15、6070 30 34阿普洛尔 1，2 + 90 10 25吲哚洛尔 1，2 + 1020 90 34美托洛尔 1 0 2560 4075 34醋丁洛尔 1 + 30 2060 24拉贝洛尔 1，2，1 + 60 2040 46,药 理 作 用,1. 受体阻断作用 2内在拟交感活性 3膜 稳 定 作 用 4其 他,掌 握,受体阻断作用,受体阻断作用,1. 受体阻断作用：（1）抑制心血管系统：心脏：（-） 1 心率,收缩力,传导血管：(-)2 血管收缩（肝、肾、骨骼 肌、冠状血管) 上述作用取决于交感神经张力,BP 耗氧,(2) 支气管平滑肌（收缩）： 阻断2 受体增加支气管阻力 加重哮喘(3)
16、减慢代谢： 糖尿病：抑制糖原分解，对抗Adr引起的血糖升高。但能掩盖胰岛素引起 的低血糖反应。 甲亢：对儿茶酚胺的敏感性； 抑制T4 T3(T4脱碘成T3产生生理效应) (4) 肾素释放（-）： 阻断肾小球旁器1受体， 抑制肾素释放 A BP,低血糖的症状,低血糖分为两种类型：(1)肾上腺素能症状包括出汗、神经质、颤抖、无力、心悸、饥饿感，归因于交感神经活动增强和肾上腺素释放增多(可发生于肾上腺切除病人)。(2)中枢神经系统的表现包括意识混乱、行为异常(可误认为酒醉)、视力障碍、木僵、昏迷和癫痫。低血糖昏迷常有体温降低。引起交感神经症状的血糖降低速率较引起中枢神经症状的为快，但低血糖程度轻，无
17、论哪一种类型，血糖水平都有明显个体差异。,普萘洛尔不影响正常人的血糖，也不影响胰岛素降低血糖，易掩盖胰岛素引起的低血糖反应，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌增加。,代偿反应,2.内在拟交感活性：3. 膜稳定作用：4. 其它作用： 降低眼内压,有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。,有的受体阻滞剂与受体结合后除能阻断受体外，对受体也有部分激动作用，这种作用也称内在拟交感活性（ISA)。,噻吗洛尔,马来酸噻吗洛尔眼药水,药理作用：马来酸噻吗洛尔是一种非选择性肾上腺能受体阻滞剂，没
18、有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。本品为马来酸噻吗洛尔滴眼液对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用、其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示本品的降眼压作用与减少房水生成有关,阻滞剂的临床用途,1. 室上性心动过速 (房颤、房扑、窦性心动过速) 2. 高血压； 3. 心绞痛、心肌梗死（注意引起心源性休克）； 4. 甲状腺机能亢进（控制心悸、心律失常、激动不安等现象）。 5. 心衰早期：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。 6. 偏头痛；肌震颤(普萘洛尔） 青光眼（噻吗洛尔，减少房水生成）,掌握,不良反应,1.
19、 一般反应: 消化道反应、皮疹、血小板减少2. 严重时抑制心脏: 加重房室传导阻滞，引起心动过缓， 减弱心肌收缩力，出现低血压3. 诱发或加剧支气管哮喘：4、反跳现象：长期使用后突然停药，如诱发心绞痛（受体上调）5. 其它：掩盖降糖药引起的低血糖反应 。,对支气管哮喘应选择对 1受体作用的药或具有内在拟交感活性药。,掌握,合用注意,反跳现象,长期应用受体阻滞剂后出现受体上调，如突然停药则出现原病情加重。,长期使用者须逐渐减量停药,掌握,禁 忌 症：左室心功能不全（晚期）；窦性心动过缓；重度房室传导阻滞；支气管哮喘；肝功能不良,受体阻断剂的作用、应用及ADR,1,药理作用,临床应用,ADR,自律
20、性传导性,心收力心耗氧, ,肾素,脂肪分解心率,2,糖原分解,哮喘,支气管痉挛,房水,受体数量,BV收缩,血管痉挛征,心动过缓传导阻滞心功能不全,反跳现象病情加重,突然停药,受体阻断剂的作用、应用及ADR,1,药理作用,临床应用,ADR,自律性传导性,快速性心律失常,心收力心耗氧,心绞痛,肾素,高血压,脂肪分解心率,2,糖原分解,甲亢,哮喘,支气管痉挛,房水,青光眼（噻吗洛尔）,受体数量,CHF,BV收缩,血管痉挛征,心动过缓传导阻滞心功能不全,反跳现象病情加重,突然停药,心收力 反射性兴奋交感N NA 心率 内源性CA 长期激动受体 受体脱敏 数量下调,CHF时,阻断剂长期使用：受体增敏,常
21、用非选择性受体阻断药,普萘洛尔(propranolol) 纳多洛尔(nadolol)吲哚洛尔(pindolol) 艾司洛尔(esmolol),体内过程口服吸收90，但生物利用度仅30首关消除明显（6070），血药浓度个体差异大(与肝药酶有关)临床用药应从小剂量开始。,普萘洛尔(心得安),典型的受体阻断药，对1 2受体无选择性。无ISA作用。 临 床：心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。（掌握）,普萘洛尔(心得安),对变异型心绞痛无效（冠脉痉挛）,阿替洛尔(atenolol) 美托洛尔(metoprolol) 选择性阻断1受体。 2受体作用弱，对呼吸系统抑制较轻，但对哮喘病人仍应慎用。,选择性1受体受体阻断药,拉贝洛尔(Labetalol) 主要用于高血压、心绞痛。 不影响心排出量，不引起体位性低血压。,、 肾上腺素受体阻断药,盐酸拉贝洛尔,本章小结,抗肾上腺素受体药物的分类、各类药的代表药名称； 酚妥拉明的药理作用、临床应用； 受体阻滞剂的药理作用及临床应用、不良反应。,
