1、抗抑郁药安全性,北京大学第六医院王向群,内容,药物安全性概述相关的总体不良反应相关的心血管影响相关的肝肾毒性药物相互作用规范化治疗与药物安全性,药物安全性概述,药物安全的定义和范畴,定义通过对药品研发、生产、流通、使用全环节进行监管所表现出来的消除或控制了外在威胁和内在隐患的综合状态，以及达到这种状态所必要的供应保障和信息反馈范畴质量符合标准不良反应在可接受范围内临床无用药差错可及性,刘佳, 尚鹏辉, 杨祖耀等. 利用系统综述方法阐述药品安全定义的内涵. 中国药物警戒. 2009, 6(5): 257-260.,药物的不良反应,杨世杰主编. 药理学, 第一版. 人民卫生出版社. 2001年8月
2、.,指那些不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应药物的不良反应是药品固有属性，不可避免。但可以避免的是严重不良反应在人群中产生危害的持续发生，因此有效控制严重不良反应的持续发生，可以在一定程度上保证药品安全,药物不良反应的种类副作用：药物在治疗剂量时引起的，与治疗目的无关的作用毒性反应：一般使用量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应后遗效应：指停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应变态反应：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关,2. 相关的总体不良反应,J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 8): 26-34Cur
3、rent Opinion in Investigational Drugs 2009; 10 (7) :681-690,转运体/受体的抑制作用与不良反应,Primary Psychiatry 2009; 16(12): 45-74,NET：去甲肾上腺素转运体 DAT：多巴胺转运体,新型抗抑郁药的转运体/受体抑制常数,Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, et al. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of
4、 the 2007 Comparative Effectiveness Review Internet.,抗抑郁药总体不良反应综述,2012最新的一篇针对新型抗抑郁药的文献综述显示：研究中平均约63%的患者出现至少一种不良事件大部份新型抗抑郁药总体不良反应情况相似；文拉法辛较SSRI其恶心及呕吐发生率高约52%；米氮平较其他药物体重增加明显；舍曲林所致腹泻较其他药物明显；曲唑酮所致的镇静较其他药物明显大部份新型抗抑郁药总体治疗中断率相似；度洛西汀和文拉法辛因不良反应所致停药率较SSRI明显升高,Lin EHB et al. Medical Care 1995; 33:67-74. Maddox
5、 JC et al. J Psychopharmacol 1994; 8:4853.Keene MS, et al. Curr. Med. Res. Opin. 2005. 21(10),1651-1658.,SSRIs治疗依从性,早期治疗脱落常见于抑郁症药物治疗，有研究显示62-67%的患者反映不良反应是治疗脱落的主要原因1SSRIs治疗早期常出现胃肠道不良反应，从而导致：治疗依从性差治疗过早中止1, 2影响长期疗效恶心是主要导致SSRIs及SNRIs治疗过早中止的原因3,Seroxat CR Product Info IPI.Keene MS, et al. Curr. Med. Res.
6、 Opin. 2005. 21(10),1651-1658.,缓释剂型可改善治疗依从性,赛乐特肠溶缓释片含可降解多聚体，能延迟药物释放至药物离开胃后，直到达到肠道方才开始释放，因此能避免刺激上消化道的5-HT受体，进而避免恶心症状1研究证实赛乐特肠溶缓释片的治疗依从性优于其他SSRIs药物2,3. 相关的心血管影响,Huffman JC et al. Neruopsychiatric Disease and Treatment 2010; 6: 123-136,SSRIs应用于心血管患者安全、有效,2010年版APA抑郁症治疗指南指出：所有SNRI类药物均存在增加血压的风险，尤其是文拉法辛剂量
7、高于150mg/d，或度洛西汀剂量于60-120mg/d，并建议患者进行血压监测精神药理学精要: 处方指南(第二版)一书指出有心脏疾病的患者慎用文拉法辛，同样度洛西汀对于心功能损害患者亦慎用,Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder (3rd version). American Psychiatric Association. 2010.于欣、司天梅译. 精神药理学精要: 处方指南.第二版. 北京大学医学出版社. 2009.,SNRIs对心血管功能的影响,SSRIs对心血管的
8、影响,15,Taylor D, et al. The Maudsley: the South London and Maudsley NHS Trust 2003 prescribing guidelines. Martin Dunitz. 2003:138-139.,阻断1受体可能会出现体位性低血压、头晕或反射性心动过速等1，而帕罗西汀对1受体几乎无亲合力2同样有研究证实，帕罗西汀不仅对缺血性心脏病患者心率及心率变异性无明显影响，且不影响血压和房室传导间期，也不会导致室性心律失常3,Schatzberg AF. J Clin Psychiatry 2007; 68(suppl 8): 26-
9、34.赛乐特说明书.Roose SP et al. JAMA 1998; 279(4): 287-91.,帕罗西汀对心血管功能的影响小,2011年8月24日，美国食品和药物管理局(FDA)通知医疗保健专业人员和患者，抗抑郁药物西酞普兰每日使用剂量不应高于40mg，因为其可能引起心脏电活动的异常变化心脏电活动的变化(心电图显示QT间期延长)可导致异常心脏节律(包括尖端扭转型室性心动过速)，这可能是致命性的。有发展成为QT间期延长特定风险的患者包括潜在的心脏疾病患者和较易出现低血钾和低血镁的患者,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm#hc
10、p,需注意西酞普兰对心脏电活动的影响,4. 相关的肝肾毒性,任何一种能造成肝脏损害的化学物，都可以被归为肝性毒物，能在人或实验动物中造成剂量依赖性的毒物，被称为真性(可预测性)肝性毒物毒物引起肝损伤分为急性(包括细胞毒损伤、淤胆性损伤)与慢性(肝硬化、肝门静脉硬化、静脉阻塞性疾病)造成急性肝损害的毒物如乙酰氨基酚、农药等；造成慢性肝损害的毒物如无机砷、黄曲霉素等,金泰廙主编. 毒理学基础. 上海. 复旦大学出版社. 2003年2月.,肝脏毒性,单胺氧化酶抑制剂和TCA类抗抑郁药可能引起一定的肝脏损伤，如丙咪嗪和阿米替林可能造成胆汁淤积，丙咪嗪亦可能引起肝炎1,2新型抗抑郁药中奈法唑酮因其潜在的
11、肝脏毒性而被FDA要求在说明书中标记黑框警告2SSRIs及文拉法辛在有肝功能损害患者中一般需减少用量；度洛西汀在任何程度肝功能损害患者中禁用，且血清转氨酶水平升高风险增加；米氮平则为慎用3,Ernest Hodgson. A Textbook of Modern Toxicology. 3rd Edition. Wiley.-Interscience. 2004.DeSanty KP, Amabile CM. Antidepressant-induced liver injury. Ann Pharmacother. 2007 Jul;41(7):1201-11.于欣、司天梅译. 精神药理学精
12、要: 处方指南.第二版. 北京大学医学出版社. 2009.,抗抑郁药与肝脏毒性,肾脏的解剖和生理特性决定了它对毒物的易感性，由于肾小管的浓缩功能和肾小球的滤过功能使得某些化合物容易在肾脏达到有毒浓度水平或在管腔内沉积引起阻塞肾性毒物不但直接影响肾脏功能，同时也间接影响全身生理功能肾性毒物包括金属(如镉、金、汞)、农药、抗生素(如庆大霉素、万古霉素)、有机溶剂、霉菌毒素等,金泰廙主编. 毒理学基础. 上海. 复旦大学出版社. 2003年2月.,肾脏毒性,SSRIs都在肝脏代谢，仅氟西汀有重要活性代谢物；主要由尿和肠道排出1SSRIs在肾功能损害患者中一般无需调整剂量；文拉法辛需减少25%-50%
13、的剂量；度洛西汀为在轻中度损害患者中无需调整剂量，严重肾脏损害者不建议使用；米氮平则为慎用2,沈渔邨主编. 精神病学. 第五版. 人民卫生出版社. 2009年10月.于欣、司天梅译. 精神药理学精要: 处方指南.第二版. 北京大学医学出版社. 2009.,抗抑郁药与肾脏毒性,5. 药物相互作用,细胞色素P450酶(Cytochrome P450 enzymes)是大多数药物代谢的基本途径，家族含50余种亚型90%的药物由其中6种(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4和CYP3A5)代谢，其中最重要的是CYP3A4和CYP2D6这些酶影响抗抑郁药等药物疗
14、效Cyt P450酶活性可以由药物抑制或诱导，并可以引起有临床意义的药物-药物相互作用,TOM LYNCH, AMY PRICE. The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, interactions, and Adverse Effects.Am Fam Physician. 2007;76:391-6,细胞色素P450酶,新型抗抑郁药物对CYP450酶系的影响可能性比较,Sheldon H. Preskorn,David Flockhart.2010 Guide to Psychiatric Drug Interac
15、tions.Primary Psychiatry. 2009; 16: 45-74,具有临床意义的CYP2D6酶相互作用的药物,S=底物; X=抑制剂,吕秋云等. 心身医学, 2010:818-821赛乐特中国处方说明书. 2010,和其他抗抑郁药物一样，帕罗西汀会抑制肝脏细胞色素P450酶CYP2D6，可能会导致合用的经该酶代谢的药物血浆浓度升高，如三环类抗抑郁药、普罗帕酮以及美托洛尔等,C Nieuwstraten, N R Labiris, A Holbrook.Systematic Overview of Drug Interactions With Antidepressant Me
16、dications.Can J Psychiatry 2006; 51: 300-316.,抗抑郁药与其他药物相互作用的荟萃分析,目标：旨在系统性的回顾抗抑郁药与其他药物相互作用方法：检索了MEDLINE(1966-2003)和EMBASE(1980-2003)的相关研究和综述结果：总计9509患者，共发生598项药物相互作用。其中85%的证据等级低，11%证据等级一般，只有2%的证据较好。并且只有24%的药物相互作用具有临床意义，主要是高血压危症和5-羟色胺综合征结论：与抗抑郁药物的相互作用是一个重要的考虑因素，不过目前这种顾虑都是基于等级较低的研究。抗抑郁药物与其他中枢神经系统药物联合应用
17、时需谨慎，特别是单胺氧化酶抑制剂与其他药物合用时,*临床证据数量包含不同类型的临床结果：显著、中度、轻度、无临床意义,C Nieuwstraten, N R Labiris, A Holbrook.Systematic Overview of Drug Interactions With Antidepressant Medications.Can J Psychiatry 2006; 51: 300-316,抗抑郁药与其他药物相互作用的荟萃分析,6. 规范化治疗与药物安全性,中国指南推荐的抑郁和焦虑一线治疗药物,江开达 主编. 抑郁障碍防治指南. 北京大学医学院出版社. 2007.吴文源 主
18、编. 焦虑障碍防治指南. 人民卫生出版社出版, 2010.,指南治疗原则建议单一用药,抑郁障碍防治指南指出尽可能单一用药，当换药治疗无效时，可考虑2种作用机制不同的抗抑郁药联合使用，一般不主张联用2种以上抗抑郁药焦虑障碍防治指南同样指出一般不主张联用两种以上的抗焦虑药，应尽可能单一用药,江开达 主编. 抑郁障碍防治指南. 北京大学医学院出版社. 2007.吴文源 主编. 焦虑障碍防治指南. 人民卫生出版社出版, 2010.,FDA目前唯一批准的合剂：Symbyax,Symbyax为奥氮平/氟西汀合剂，不同规格含奥氮平3-12mg，氟西汀25/50mgFDA批准适应症：双相障碍抑郁发作及难治性抑
19、郁说明书中对药物作用机制的描述为尚不明确，可能与增加去甲肾上腺素、多巴胺以及5羟色胺系统的活性相关,Symbyax Label,合剂使用中需考虑更多的安全性问题,Symbyax说明书中涉及的处方提醒包括：加重自杀风险、痴呆相关老年患者死亡风险增加、恶性综合征、高血糖、高血脂、体重增加、5-羟色胺综合征、导致躁狂、迟发性运动障碍、直立性低血压、白细胞减少、高泌乳素血症、吞咽困难、异常出血等将近24项Symbyax说明书中指出该合剂在躯体疾病共病患者中使用经验有限2009年7月FDA在致礼来的说明书修改意见邮件中提及必须强调描述抗精神病药物可能引起的白细胞减少、粒细胞减少等问题,www.fda.g
20、ov,黛力新两种成份相关的不良反应,氟哌噻吨(传统抗精神病药物)锥体外系症状和类帕金森氏征失眠、不安、激越和镇静迟发性运动障碍溢乳、闭经心动过速体重增加轻躁狂症状,于欣、司天梅译. 精神药理学精要: 处方指南.第二版. 北京大学医学出版社. 2009.,美利曲辛(TCA类抗抑郁药)不安，失眠抗毒蕈碱作用心动过速，体位性低血压嗜睡胃肠道不适睾丸增大，阳痿撤药症状,从黛力新注意事项看合剂安全性,以下病人使用本品时需谨慎给药：器质性脑损伤、惊厥抽搐、尿潴留、甲状腺功能亢进、帕金森综合征、重症肌无力、肝脏疾病晚期、心血管及其它循环系统疾病基于其他精神类药物有过报道，本品可能会改变胰岛素和葡萄糖耐量，这就要求糖尿病患者使用本品时要调整降糖药的剂量如同所有的神经抑制剂一样，服用本品罕见发生神经抑制综合征当神经抑制剂如氟哌噻吨用于长期治疗时，可能会发生不可逆的迟发性运动障碍病人长期服用氟哌噻吨时，需要定期检查心理和神经状态、血细胞计数和肝功能由于非典型抗精神病药可能增加老年患者死亡或心血管病风险，传统抗精神病药也应慎用,于欣、司天梅译. 精神药理学精要: 处方指南.第二版. 北京大学医学出版社. 2009.,Thank you !,
