1、血液肿瘤患者感染性疾病诊疗策略,主要内容,血液肿瘤患者感染性疾病特点血液肿瘤患者感染性疾病的诊断血液肿瘤患者感染性疾病的治疗,感染是血液肿瘤患者的一大威胁,Tessier J 和Sifri CD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并发症”1血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2,感染发生率,感染病死率,百分比,对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析,1、Tessier J et al. Infectious Disorders - Drug Targets .2011;11(1):11-17.2、韩冰等.中华医学杂志.2006;10:664
2、-668 .,N=2388,多因素导致血液肿瘤患者易发感染,中性粒细胞缺乏,血液疾病本身,白细胞减少,免疫抑制,化疗或放疗,移植,Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.,粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一,肿瘤患者出现感染的最主要的高危因素包括化疗导致的粒细胞缺乏和功能性粒缺,粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数(ANC)2.6109,否,否,11-49岁,30天,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,P0.01,对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素
3、2,N=1483,1、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264.2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.,粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高,粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高,Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331.,(109/L),感染发生率,
4、感染是导致粒缺患者死亡的高危因素,粒缺感染患者院内死亡风险明显上升,对美国115家医疗中心41779例粒缺发热肿瘤患者的回顾性分析，主要研究终点为死亡率、住院时间和治疗费用,Kuderer NM et al. Cancer 2006;106:225866.,主要内容,血液肿瘤患者感染性疾病特点血液肿瘤患者感染性疾病的诊断血液肿瘤患者感染性疾病的治疗,2010年IDSA指南推荐应对粒缺伴发热患者进行重度感染风险评估,根据风险评估确定患者是否需要入院接受静脉给药治疗,临床评估：MASCC评估：,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011
5、;52(4):e56e93,高风险患者：MASCC评分7天肝功能不全(氨基转氨酶高于正常上限5倍以上)肾功能不全(肌酐清除率低于30 mL/分)肿瘤无法控制或有进展临床显示肺炎或其它复杂感染阿仑单抗3-4级粘膜炎 或MASCC评分低于21分,低危患者(不存在高危因素，主要包括下列因素)：门诊治疗期间出现发热无显著并发症，自愿住院治疗或结束观察预期短期内严重粒细胞缺乏：ANC100且时间1h称为发热,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位
6、可疑感染部位血培养患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低,2012年中国粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南：中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型绝大多数在中性粒细胞缺乏期间出现发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常常也无病原学阳性的培养结果,中华
7、医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液杂志.2012;33(8):1-9.,因此，我们需要更敏感、特性性更高的实验性指标来评估患者是否存在感染,免疫学、生化标记物及核酸检测是感染评估的有效手段,通过细菌特异性抗原与抗体相结合的原理，证实病原体抗原或抗体的存在，而不是病原体本身包括凝集试验、沉淀试验、补体结合试验、免疫荧光技术、酶标记技术等,机体发生炎症反应时，多种细胞因子及C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体等升高，可作为细菌感染早期标记物,近年来，PCR技术迅速发展，不断出现新的PCR技术，如锚定PCR、定量PCR、反转录PCR、套式PCR等,生化标记物检测
8、,免疫学检测,病原体核酸检测,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.,C-反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)是常用的生物标记物检测方法,高阜宏.实用医技杂志.2006;13(21).3749-3750.,PCT在诊断感染与非感染中优于传统指标,PCT在鉴别感染与非感染原因所致的全身炎症反应综合征(SIRs)中优于传统指标，其诊断感染的敏感性高达8697，特异性高达81-1001,2,1、Harbarth S, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):396-402.2、Castelli GP,et al.Crit Care.
9、 2004 Aug;8(4):R234-42.3、Reinhart K, et al. Crit Care Clin. 2006;22:503-19.,不同标记物对于诊断感染的优劣势分析3,PCT水平与疾病感染严重程度正相关,PCT随菌血症，器官功能障碍或肺炎的严重程度增加而上升,1、Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402.2、Meisner M et al. Critical Care 1999;3:45-50.3、Krger S. et al. Eur Respir J 2008;31:349355.,肺炎严
10、重程度与PCT水平关系,器官功能障碍与PCT水平关系,菌血症严重程度与PCT水平关系,*SOFA：感染相关的器官衰竭评分，评分越高，器官功能性障碍越严重 #CRB-65：肺炎严重程度的评分标准，评分越高，肺炎越严重,*器官功能性障碍评估标准 参考SOFA评分标准,#肺炎严重程度的评估标准 参考CRB-65评分标准,全身炎症反应综合征,菌血症,严重菌血症,菌血症休克,SOFA评分,PCT对于重症感染有较好指导作用,Meta研究证实：PCT可作为早期诊断重症感染患者的有效生物标记物，敏感率为0.77，特异性为0.79，ROC曲线面积为0.85,通过检索截止2012年2月Medline, Embas
11、e, ISI，Cochrane Library, Scopus, BioMed Central, Science Direct中关于菌血症的文献并进行meta分析，共纳入3244例菌血症患者,Christina Wacker,et.Lancet Infect Dis 2013;13426435.,PCT指导重症感染抗菌治疗，减少患者抗菌治疗时间和治疗费用,2008年3月至2010年2月，一项前瞻性，随机对照应用PCT指导重症ICU菌血症患者的临床研究，共纳入265例患者，其中排除184例。随机分为42例接受PCT指导治疗，39例对照组,P=0.008,P=0.34,治疗时间(天),治疗费用($
12、),PCT指导重症感染有效减少抗菌治疗时间和治疗费用,R.O. Deliberato et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease xxx (2013) xxxxxx,对于血液肿瘤患者，PCT能有效区分感染与非感染患者,与C-反应蛋白相比，PCT对于肿瘤患者合并感染的诊断更为敏感,感染组,非感染组,药物治疗,肿瘤组,PCT浓度(ug/L),C-反应蛋白浓度(ug/L),感染组,非感染组,药物治疗,肿瘤组,一项对111例恶性血液肿瘤的患者应用PCT和C-反应蛋白对抗感染治疗的临床研究，其中感染患者为42例,Schuttrumpf S,
13、 et al.Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):468-73.,对于血液肿瘤患者，PCT用于感染诊断的敏感性和特异性更高,敏感性,敏感性,敏感性,特异性,特异性,特异性,A.感染vs.非感染,B.使用药物vs.感染,C.肿瘤vs.感染,ROC曲线下面积：PCTvs.C-反应蛋白：0.852vs.0.571,ROC曲线下面积：PCTvs.C-反应蛋白：0.850vs.0.900,ROC曲线下面积：PCTvs.C-反应蛋白：0.853vs.0.560,一项对111例恶性血液肿瘤的患者应用PCT和C-反应蛋白对抗感染治疗的临床研究，其中感染患者为42例,Schut
14、trumpf S, et al.Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):468-73.,对粒缺患者，PCT有效区分出病原体感染引起的发热,P 2ng/ml)敏感性: 96.5%；特异性: 97%感染伴或不伴无发热的患者一般PCT水平0.3ng/ml,Hatzistilianou M. et al. Clin Invest Med.2007;30(2).,PCT浓度(ug/L),时间(天),C-反应蛋白和IL-6对粒缺伴发热患者的感染情况，没有相关的这种诊断结果,发热，细菌感染,Febrile, viral infection,发热，无感染,发热，病毒感染,未发热，
15、无感染,权威指南推荐应对粒缺伴发热患者进行重度感染风险评估，评估标准包括临床评估和MASCC评估真菌感染、肺部感染、肺部浸润、粒缺持续4天、低血压、高龄等是粒缺发热患者预后不佳的风险因素粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低C-反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)是常用的生物标记物检测方法；其中PCT对于肿瘤及粒缺患者的敏感性和特异性更高,主要内容,血液肿瘤患者感染性疾病特点血液肿瘤患者感染性疾病的诊断血液肿瘤患者感染性疾病的治疗,癌症相关感染防治指南 (2009) 2,亚太癌症患者伴中性粒细胞缺乏和不明原因发热治疗指南 (2005) 3,权威指南一致推荐对粒缺伴发热肿瘤患者采用起
16、始广谱抗生素治疗,应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料和药敏数据立即开始经验性抗生素治疗,所有患者在出现第一个感染体征（如发热）时，均应使用广谱抗生素进行经验性治疗。以避免严重感染患者因治疗延误而导致死亡,应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料和药敏数据立即开始经验性抗生素治疗,1、Freifeld AG, et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.2、Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, V.2. 2009, NCCN Clinical Practi
17、ce Guidelines in Oncology TM.3、Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2005; 26S: S128-S132.,对粒细胞缺乏的感染患者建议诊断后1h内开始抗菌治疗,起始经验性治疗的最佳时间通常分为紧急、迫切和延迟三大类,紧急(emergent),迫切(urgent),延迟(delayed),紧急：1小时内需要开始进行抗生素治疗迫切：6-8小时内需要抗生素治疗延迟：24小时内需要抗生素治疗浅蓝色部分表示起始使用抗生素治疗的最迟时间,起始时间：1h,起始时间：8h,起始时间：2
18、4h,Textoris J et al. Anti Infect. Ther.2011; 9(1)97109,粒细胞缺乏患者应在诊断后1h内给予经验性抗菌治疗,未及时使用有效抗生素治疗显著增加粒缺患者死亡率,未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率增加18倍,未及时进行有效抗生素治疗指未同时满足以下3个条件：抽取血液样本后24小时内经静脉途径给药血液标本分离菌株在体外对抗生素敏感依据桑福德抗生素治疗指南定义，抗生素对分离菌株的临床疗效应为有效或中度有效,Lin MY, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):
19、31883194.,一项在1523例血流感染患者中进行的回顾性研究，未及时使用有效抗生素治疗对重度中性粒细胞缺乏患者死亡率的影响,粒缺发热患者经验性药物选择新思考,碳青霉烯头孢菌素酶抑制剂复合制剂,初始经验性治疗,治疗调整,初始经验性治疗,治疗调整,治疗2-4天后持续发热，考虑联合抗G+菌药物或抗真菌治疗,以前,现在：随着G+菌及MDR致病菌检出率的升高，如何更好的选择经验性治疗药物？,初始经验性治疗时，考虑G+菌感染、混合感染和碳青霉烯耐药菌感染初始治疗失败后，考虑是否为耐碳青霉烯菌株感染？,血液肿瘤患者G+菌的检出率高,从20世纪90年代末起，血液中心G+感染率逐渐上升，甚至超过50%,M
20、ontassier E et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841850.,2001-2006 2002-2008 2006-2009,检出率(%),血液肿瘤患者多种病原体感染的比例高,多项研究显示，血液肿瘤患者多种病原体感染的比例达8-32%,患者百分比(%),Peacock1995,Cometta1996,Gonzalez-Barca1996,Giamarellou2000,Del Favero2001,Sanz2002,Wisplinghoff2003,Rossini2005,Sigurdardottir2005,Harter20
21、06,Rolston K et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:22833.,持续发热患者：真菌感染or耐药菌感染？,对广谱抗细菌治疗5天后，仍持续发热的患者，指南推荐抗真菌治疗,但是，研究显示，对于大多数持续发热患者，并不存在真菌感染：研究发现，持续发热患者真菌感染的比例50%混合感染的检出率高持续发热患者，不一定存在真菌感染，可能为起始治疗不能覆盖导致感染的耐药菌,替加环素广谱覆盖血液科常见致病菌,替加环素广谱覆盖粒缺伴发热感染常见致病菌，包括耐药致病菌,1.Gilbert DN,et al.The Sanford Guide To An
22、timicrobial Therapy 43rd 2013;71-76 2. 杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345 3. Hu F.et al.J Med Microbiol.2011 4. Stephen P.Hawser,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:288-294.5. Michael J.Dowzickya,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2011;37:562-566 6. Ting-ting Qu
23、 et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196,碳青霉烯不敏感菌株对替加环素的敏感率高,碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23,碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24,碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116,一项2009-2010年回顾性研究，收集中国11个城市15家医院临床常见多重耐药菌938株，根据FDA折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率,张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312,碳青霉烯不敏感G-菌对替加环素的敏感率80%,敏感率(%),替加环素治疗感染患者的有效率高,替加环素治
24、疗MDR致病菌感染、混合感染及重症感染的成功率高,感染类型,感染致病菌,APACHE 评分,成功率,cIAI cSSTI MIS OSI ESBL MRSA VRE 15 15,成功率包括治愈和改善；cIAI：复杂性腹腔内感染；cSSTI：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他严重感染；,2006年开始的一项前瞻性、多中心、非干预研究，纳入其他抗菌药物治疗失败和或耐药菌感染的严重复杂腹腔感染和或复杂性皮肤软组织感染的658名住院患者，评估替加环素治疗严重感染患者的疗效和安全性,Eckmann C et al.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.,总结,粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一肺部感染、肺部浸润、粒缺持续4天、低血压、高龄等是粒缺发热患者预后不佳的风险因素粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低；PCT用于肿瘤及粒缺患者感染评估的敏感性和特异性高对粒缺伴发热肿瘤患者推荐起始广谱抗生素治疗血液肿瘤患者G+菌的检出率高，甚至50%；混合感染的检出率高持续发热患者，不一定存在真菌感染，可能为起始治疗不能覆盖导致感染的耐药菌起始经验性治疗应广谱覆盖G+菌、G-菌和耐药菌，尤其是碳青霉烯耐药菌替加环素治疗感染患者的有效率高,
