1、ICU多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）感染治疗,山东大学齐鲁医院ICU吴 大 玮,MDR:针对主要革兰阴性菌(非发酵菌),多耐药（MDR）对以下2类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类泛耐药(PDR)：对以上抗生素均耐药，不包括多黏菌素B、多黏菌素E、替加环素,Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2: S43-8NEJM 2008; 358: 1271-81Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82,“Bad Bugs, No
2、Drugs: No ESKAPE!”,Enterococcus faecium, 肠球菌Staphylococcus aureus，金黄色葡萄球菌Klebsiella pneumoniae，肺炎克雷伯菌Acinetobacter baumanii，鲍曼不动杆菌Pseudomonas aeruginosa，绿脓杆菌Enterobacter species）,肠杆菌属这些细菌目前造成医院感染大多数。并且能有效地“逃脱”抗菌药物的作用。 effectively “escape” the effects of antibacterial drugs.drugs.,Rice. J Infect Dis
3、2008; 197:107981,Global Challenge of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii,是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少分为16个基因种： 鲍曼不动杆菌（A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（A johnonii） 洛菲不动杆菌（A lwoffii） 琼氏不动杆菌（A junii） 耐放射性不动杆菌（A radioresistens）,不动杆菌,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们
4、统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。,MICROBIOLOGY,G-球杆菌， 已在全球成为多耐药G-菌院内感染的重要病原菌 条件致病菌，主要感染免疫力降低的患者 （免疫抑制，手术后，呼吸机相关性肺炎，烧伤，住ICU，装置相关感染和营养不良）,SITES OF INFECTION,主要导致院内感染. 肺炎，特别是VAP. 脓毒血症: 通常是导管相关性，或继发于HAP or VAP. 创伤: 烧伤，战伤（伊拉克战伤），自然灾害 少见感染:脑膜炎(脑外科术后), 肝脓肿、心内膜炎、尿路感染、脑脓肿 社区获得性感染,Distribu
5、tion of Isolates Recovered From Patients in ICU at 7 Hospitals in Greece,Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:602-5.,细 菌,检出率%,2009年 CHINET 43670株临床分离株中前十位细菌,2008-CHINET资料,2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），对其他药物耐药率高（50%）,两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上,05-09年 CHINET监测不动杆菌占G-比
6、例,不动杆菌对碳青霉烯耐药率（CHINET）,耐药率%,year,(CHINET数据；不动杆菌）,山东省ICU细菌耐药监测结果,本年度共收集临床分离7418株细菌的药敏监测结果， 其中：革兰阴性(G-)菌5739株，占78%革兰阳性（G+)菌984株，占13%真菌695株，占9%,G-菌中分离量前五位的分别是铜绿假单胞菌（32%）、鲍曼不动杆菌（29%）、肺炎克雷伯菌（16%）、大肠埃希菌（8%）、嗜麦芽窄食单胞菌（5%）,山东省ICU细菌耐药监测，2009-2010,山东省ICU 1727株鲍曼氏不动杆菌耐药率,耐 药 率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,鲍曼不动杆菌耐药机制
7、,Acinetobacter baumannii resistance mechanisms,碳青霉烯用量与CR-AB分离率,Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 40864095,MDR-AB感染住院时间延长，病死率增加,Sunenshine . Emerg
8、Infect Dis 2007;；13:97103,MDR-AB感染住院时间延长，病死率增加,多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）已成为ICU感染的重要原因。 MDR-AB感染相关的粗死亡率高达26至68 。死亡率风险升高二至六倍，住院时间增加5-13天（16 -18），机械通气时间增加5天,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:97103 Chim H, . Burns 33(8),2007；1008-1014 2007,MDR-AB感染增加医生的临床错误,增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机，可
9、能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,MDR-AB通常的药敏模式,对以下药物耐药 哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟亚胺培南美洛培南环丙沙星,敏感药物氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦黏菌素替加环素美满霉素,TREATMENT,抗生素选择依据体外药敏：最有效的药物：亚胺培南、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、黏菌素、替加环素、阿米卡星 亚胺培南: 0.5-1gm IV q6h, 美洛培南 0.5-1 gm IV q 8h . 1.5 gm 舒巴坦 IV q 6h Tigecycline: 100 mg IV, then 50
10、 mg IV q 12 h. PDR菌株: colistin2.5 mg/kg/d，q12h IV +/- 亚胺培南 or 舒巴坦. 其他可选药物:氨基糖苷、米诺环素、利福平 . 吸入给药: colistin 1-3 mil units q 8h (use immediately after reconstitution) or tobramycin 300 mg twice daily.,多粘菌素,对多种G-有强效的抗菌作用。由于对于其肾毒性和神经毒性的关注， 在20世纪80年代和90年代已很少应用。因为MDR-AB只对polymyxins敏感,其作用又被重新评估。 在肾功能正常病人， 粘菌
11、素剂量范围从2.5至5.0mg/kg/day，通常是给予每天两至四次。 粘菌素的主要不良影响是肾毒性，神经毒性和神经肌肉阻滞，导致呼吸衰竭。然而，一些临床研究发现粘菌素相关肾毒性和神经毒性比原来报告的少.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Clin Microbiol Infect. 2006,一项回顾性评价43例危重症监护病房中绿脓杆菌及/或MDR-AB导致的获得性感染（主要是VAP和菌血症），患者使用多粘菌素的有效性和安全性。临床反应良好的患者有74.4，,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 5
12、9, 473477,Timekill curves for colistin against A. baumannii isolates_浓度依赖,Colistin应用的困境,The dilemma with colistin is its concentration-dependent killing, which makes once-daily dosing seem like an attractive option, but its short postantibiotic effect limits a clinicians ability to extend the dosing
13、 interval. 浓度依赖型，短PAE,导致无法缩短给药间期，而大剂量多次给药增加不良反应。,Cooper, The Annals of Pharmacotherapy 2011，45: 229-240,CR-AB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.复合制剂中的-内酰胺抗生素不起协同效应。,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008:
14、8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,High-dose ampicillin-sulbactam for MDR-AB VAP,Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,0.785,0.303,0.580,0.568,0.936,p value,大剂量amp/sulb vs. colistin 治疗MDR-AB VAP,28 例(15例 COL, 3 MIU q8h 13例 Amp/Sulb 9 g q 8h).,J Infect. 2008 Jun;56(6):432-6,FASS RJ, et al.
15、Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,舒巴坦在不动杆菌感染中的价值,本身是一种内酰胺酶的抑制剂:克拉维酸三唑巴坦体外对不动杆菌脆弱拟杆菌有高活性作用机理：与PBP2结合目前认为-内酰胺并不会增加舒巴坦活性抑菌药用药时间一般不短于2周,Treatment Regimens and Outcomes of Infections Due to MDR-AB,L. Silvia Munoz-Price,N Engl J Med 2008;358:1271-
16、81.,联合治疗,没有设计良好的耐多药不动杆菌感染的比较治疗方案的临床试验。 包含利福平的联合治疗多药耐药鲍曼不动杆菌菌株的方案被证明有协同或相加作用，亚胺培南和利福平，多粘菌素和利福平，妥布霉素和利福平，亚胺培南和妥布霉素在小鼠鲍曼不动杆菌肺炎模型有效 临床试验研究了利福平加亚胺培南方案 ，入组10例患者，其中4例VAP，3例死亡。70的病例在治疗过程中出现利福平体外高耐,J. Antimicrob. Chemother. 54,1085-1091 (2004). J. Antimicrob. Chemother. 58,697-700 (2006)., 喹诺酮+AMG/利福平,碳青霉烯+舒
17、巴坦，多粘菌素B+亚胺培南+利福平，以及含多粘菌素E的多种联合方案体外显示协同作用，体内研究少，有待进一步研究。,The Sanford Guide To Antimicrobial therapy 20092010,联合用药治疗MDR-AB,舒巴坦联合碳青霉烯,舒巴坦是一种抑菌剂，所以单一舒巴坦疗法不建议， 动物实验：美罗培南，舒巴坦的组合方案可提高鲍曼不动杆菌感染小鼠生存率 ， 与美罗培南或舒巴坦单独（87比35和30）,J. Antimicrob. Chemother. 53,393-395 (2004).,New antibacterial agents approved in the US,19832007,小 结,MDR-AB已成为全球性问题，并持续增加目前可用药物不多，舒巴坦、黏菌素、替加环素、美满霉素敏感率较高，但各种药物在临床应用中均有较大局限性。预计以后数年没有更理想的药物上市，因此，对现有药物进行深入临床合理应用研究是必需的。,谢谢,
