1、1,30. 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,2,本章内容,1、肾上腺皮质激素概况2、糖皮质激素 2-1 糖皮质激素的生物学作用 2-2 糖皮质激素的药理作用 2-3 糖皮质激素的临床应用 2-4 糖皮质激素应用的不良反应3、盐皮质激素4、皮质激素抑制药,Adrenocortical Hormones,垂体、下丘脑、内分泌器官,4,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,5,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质
2、： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones),6,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,基本结构： 类固醇（甾体）1、共同的结构特点： C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,7,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。3
3、、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。,8,Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,9,Adrenocortical Hormones,10,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,Adrenocortical Hor
4、mones,11,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,12,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,13,Glucocorticoids, GC,【体内过程】 脂溶性高，po、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率 氢化可的松：po. 12h 高峰，维持812h 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG）， 肝病时CBG，作用 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结合率降低，作用） 肝脏代谢：可的松-氢化可的松，泼
5、尼松-泼尼松龙,14,The comparison of Glucorticosteroids,15,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响,16,Glucocorticoids, GC,【生理作用】1、糖代谢（carbohydrate metabolism） 促进糖原异生（gluconeogenesis）， 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程， 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。,17,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 2、蛋白质代谢（protein me
6、tabolism） 促进蛋白质分解； 大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,18,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 3、脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。 脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关。,19,Glucocorticoids, GC,【生理作用】 4、水和电解质代谢（water and salt metaboli
7、sm） 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。 增加肾小球滤过率、拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。 糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。,20,Glucocorticoids, GC,【药理作用】 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、免疫抑制作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液成分的影响 6、中枢作用 7、其它作用,21,Glucocorticoids, GC,【药理作用】1、抗炎作用 超生理剂量。强大。 早期：改善红
8、、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,22,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；缓激肽；组胺；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。,前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,脂皮素,24,Glucocorticoids, GC,【药理作用
9、】2、免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。,抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,25,Glucocorticoids, GC,【药理作用】3、抗毒作用 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。4、抗休克作用 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。,26,致热源与发热,糖皮质激素,糖皮质激素,27,G
10、lucocorticoids, GC,【抗休克作用机制】 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 增加血管对某些缩血管物质的反应性，维持正常灌注压，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；,28,Glucocorticoids, GC,【药理作用】5、对血液成分的影响 中性白细胞增多、 红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加、 淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。,29,Glucocorticoids, GC,【药理作用】6、中枢作用 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴
11、奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,30,Glucocorticoids, GC,【药理作用】7、其他作用 (1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。 (2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促进胶原和骨基质分解 (儿童)骨形成障碍、(成人)骨质疏松。,31,Glucocorticoids, GC,【作用机制】 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,32,COOH,H
12、2N,Zn2,调节区，活化基因转录,DNA结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,33,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,34,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 1、替代疗法 2、严重感染 3、自身免疫性疾病和过敏性疾病 4、休克 5、血液病 6、局部应用,35,Glucocorticoids, GC,【临床应用】 1.替代疗法（皮质功能不全）； 2.严重感染或炎症：中毒性菌痢，暴发性流脑等； 目的：缓解症
13、状，消除有害反应； 注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。 3.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症； 过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿； 异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。,36,Glucocorticoids, GC,Q&A: 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,37,Glucocorticoids, GC
14、,【临床应用】 4.休克：各种休克，帮助度过危险期。 感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)； 心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量) 5.血液病：急淋，再障，粒细胞减少，血小板减少，停药易复发。 6.局部用：接触性皮炎、湿疹；结膜炎、角膜炎等。,38,Glucocorticoids, GC,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。 （一）长期大量用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。,39,Glucocorticoid
15、s, GC,【不良反应】 （一）长期大量用： 2、诱发、加重感染（抵抗力下降）； 3、诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔； 4、其他：欣快、失眠（精神病，癫痫病禁用或慎用）；眼内压升高。,长期应用糖皮质激素后的不良反应,欣快 (有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,消化性溃疡,41,Glucocorticoids, GC,【不良反应】 （二）停药反应： 1、医源性皮质功能不全：负反馈，ACTH 皮质萎缩；停药后，恶心，呕吐，低血糖，低血压等。 （1）勿突停（2）降低每日维持量或采用隔日疗法（3）应激状态时及时补足。 2、反跳、停药症状：久用减量太快或
16、突停：原症状加重；发热，肌痛，关节痛等。,42,Glucocorticoids, GC,【疗程与治疗方案】 1、大剂量突击疗法： 危重者，氢可：200300mg/人/次 每日1g 不超过35天。 2、一般剂量长期疗法： 慢性病，泼尼松1020mg，停药时渐减。 3、隔日疗法：一日或二日量隔日晨服。 4、小剂量替代：补充疗法 氢可1020mg 5、局部用药。,43,隔日疗法药动学特性比较,中效激素泼尼松,44,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,45,Mineralocorticoids, MC,醛固酮、去氧皮质酮： 主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小； 用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,46,皮质激素抑制药,米托坦（mitotane） 抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,47,皮质激素抑制药,美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮 11-羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。 用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。 不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,
