1、汇报人：代用人,乳甲外科,乳腺癌骨转移临床诊疗认识,CONTENTS,目录,1,乳腺癌骨转移概述,2,乳腺癌骨转移的临床表现,3,乳腺癌骨转移的诊断方法,4,乳腺癌骨转移的治疗现状,乳腺癌骨转移概述,1.晚期乳腺癌中，骨转移发生率为65%-75%， 首发症状为骨转移占27%-50%；2.骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移常见并发症；3.骨相关事件（skeletal-ralated events,SREs） 骨痛加剧或出现的新骨痛 病理性骨折 椎体压缩或变形、脊髓压迫 骨放疗后症状 高钙血症,乳腺癌骨转移机制,乳腺癌原发灶的生长和增殖并获得转移特征；突破基底膜侵入细
2、胞外基质；血管内渗与转运；黏附滞留；迁徙到血管外，形成微转移；最后定植于骨并在其中克隆生长。乳腺癌骨转移最常见的转移部位是富含红骨髓的骨骺干骺端，其原因可能是与骨骺内结构复杂，血流缓慢，血供丰富，骨髓产生特异的黏附分子能够捕获乳腺癌DTCs，DTCs在形成克隆增殖钱，在富血供微环境中通过“休眠”逃避化疗杀伤。,Page 4,Page 5,乳腺癌骨转移临床表现,乳腺癌骨转移多见为多发性溶骨性病变，有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的影像片（X线或CT）是否有溶骨性改变。乳腺癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量
3、，但骨转移本身一般不直接威胁患者生命；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。,乳腺癌骨转移诊断方法,骨放射性核素扫描（ ECT）是最常用的骨转移初筛方法。 具有灵敏度高、早期发现异常骨代谢灶、全身成像等优点。 骨X线、CT扫描、磁共振扫描（MRI）是骨转移的主要影像学诊断手段。 对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行X线、CT、MRI检查，以确定是否有骨破坏并了解骨稳定性。正电子发射计算机断层显像（PET/CT） 可以在临床早期发现骨转移的异常信号，敏感性和特异性都很高，临床并 不作为常规推荐。,Page 6,乳腺癌骨转移诊断方法,骨活检是诊断乳腺癌骨转移的金
4、标准 针对临床可疑骨转移灶，尤其是那些不含软组织转移或内脏转移的单发骨病灶，应争取进行穿刺活检以明确病理诊断。,Page 7,LOREM IPSUM DOLOR LOREM,总之，乳腺癌骨转移的临床诊断，ECT可以作为初筛检查，X线、CT可以明确有无骨质破坏，MRI有助于了解骨转移对周围组织的影响尤其是脊柱稳定性，临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时应通过骨活检取得病理诊断。,Page 8,乳腺癌骨转移治疗及进展,乳腺癌骨转移治疗主要目的： （1）缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量 （2）预防和治疗SREs (3) 控制肿瘤进展，延长患者生存期,Page 9,乳腺癌骨转移治疗,Page 10,
5、乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,1.内分泌治疗 适应症： （1）原发或复发转移灶肿瘤组织雌激素受体（ER）或孕激素受体（ PR）阳性 （2）术后无病生存期较长 （3）既往内分泌治疗曾获益 （参考中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2017年版）,Page 11,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,治疗方案： （1）绝经后乳腺癌骨转移患者，一线内分泌治疗首选氟维司群或者第3代AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)（附：最新研究显示CDK4/6抑制剂Palbociclib联合芳香化酶抑制剂可作为绝经后晚期乳腺癌一线治疗） （2）绝经前乳腺癌骨转移患者，通常首选他莫昔芬，若辅助阶段已使用他莫昔芬，可以考虑抑制卵巢功
6、能加用AI.（附：长期内分泌治疗耐药率发生较高，BOLERO-2研究显示依维莫司联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗可显著延长既往内分泌治疗失败患者的无进展生存期（PFS）,Page 12,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,2.化学治疗 适应症： （1）原发或复发转移肿瘤组织雌激素受体（ER）或孕激素受体（ PR）阴性； （2）术后无病生存期短； （3）疾病发展迅速； （4）合并内脏转移； （5）对内分泌治疗无反应的患者,Page 13,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,治疗方案 通常选用蒽环类或紫杉类药物为基础化疗方案，其他可选择的药物有长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨和铂类药物等（附：联合化疗适用于病情进展
7、迅速、存在内脏危象、或需要迅速控制症状、控制疾病进展的患者单纯骨转移患者一般不主张采用联合化疗）,Page 14,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,Page 15,1.联合方案： CAF方案：环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶 （28d为1周期) AC 方案：多柔比星+环磷酰胺 （21d为1周期) EC 方案：表柔比星+环磷酰胺 （21d为1周期) AP 方案：多柔比星+紫杉醇 （21d为1周期） GT 方案：紫杉醇+吉西他滨 （21d为1周期） GC 方案: 吉西他滨+卡铂 （21d为1周期）,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,2.单药化疗方案 蒽环类：多柔比星 60-70mg/（1d） 21d为1周期
8、或 多柔比星 20mg/（1w） + 表柔比星 60-90mg/（1d） 21d为1周期 或 脂质体多柔比星 70mg/（1d） 21d为1周期,Page 16,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,2.单药化疗方案 紫杉醇类： 紫杉醇 175mg/（1d） 21d为1周期 或 紫杉醇 80mg/（1w） + 多西他赛 60100mg/（1d） 21d为1周期 3.HER-2阳性患者化疗方案 曲妥珠单抗用法：（1）首剂剂量 4mg/kg,之后2mg/kg (1w) （2）首剂剂量 8mg/kg,之后6mg/kg (3w),Page 17,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,Page 18,3.靶向治疗 对于
9、HER-2阳性乳腺癌骨转移患者建议给予HER-2靶向治疗 （1）NCCN乳腺癌治疗指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉醇类为HER-2转移性乳腺癌一线用药的首选。 （2）针对抗HER-2治疗失败后的患者建议应持续阻断HER-2活性，首选方案是T-DMI. （3）对于HER-2阳性/激素受体阳性晚期乳腺癌患者优先考虑抗HER-2治疗联合化疗。,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,4.放射治疗 放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法，主要作用是为了缓解骨疼痛，减少病理性骨折的危险。 （1）体外照射：有症状的骨转移灶；选择性用于负重部位骨转移的预防性治疗，如脊柱或股骨转移。 （2）放射性核素治疗：
10、对于缓解全身性骨转移疼痛有一定疗效。,Page 19,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,5.手术治疗 主要目的：最大限度解决对神经的压迫，减轻功能，恢复肢体功能从而改善患者生活质量。 手术方式：骨损伤固定术 骨损伤置换术 神经松解术,Page 20,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,6.止痛药治疗 止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。应遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则：首选口服或无创给药途径；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节。 （1）非甾体类抗炎止痛药：对乙酰氨基酚。布洛芬等 （2）阿片类止痛药：吗啡缓释片、可待因等 （3）辅助用药：三环类抗抑郁药、抗癫痫药等,Page 21,乳腺癌
11、骨转移治疗 抗肿瘤治疗,7.骨改良药物双膦酸盐 (1)双膦酸盐临床应用 适应症：高钙血症 骨痛 治疗和预防SREs 目的：降低SREs发生率 （附：2017年版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范提出：针对乳腺癌骨转移患者，如果预期的生存期大于等于3个月，且血肌酐低于30mg/L，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗）,Page 22,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,（2）双膦酸盐临床用药 第1代双膦酸盐以氯屈磷酸盐为代表的非含氮的双膦酸盐 第2代双膦酸盐是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠。 第3代双膦酸盐包括含有杂环结构的含氮的唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦
12、酸。（附：摘自临床肿瘤学杂志2016年09月乳腺癌骨转移药物治疗现状和进展：Rosen等发现对于溶骨性骨改变，唑来膦酸较帕米膦酸具有更为显著的SREs保护作用，另一项III期临床试验证明唑来膦酸对SREs的抑制作用劣于伊班膦酸，且伊班膦酸的肾毒性较其他双膦酸盐较低),Page 23,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,（3）双膦酸盐的使用方法 唑来膦酸：唑来膦酸盐 4mg 静脉注射大于15min 1次/3-4w 伊班膦酸：伊班膦酸盐 6mg 静脉注射大于15min 1次/3-4w,Page 24,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,（4） 双膦酸盐的注意事项a.在使用双膦酸盐前，应检测患者血清电解质水平，
13、重点关注血肌酐、血清钙、血磷和镁等指标b.长期使用唑来膦酸联合治疗时应每日补钙和维生素D，剂量为钙1200-1500mg/d及维生素D3 400-800U.c.肌酐清除率大于30ml/min无需调整剂量，肌酐清除率小于30ml/min应进行调整剂量或延长输注时间d.有下颌骨坏死风险，应进行口腔检查，保持每日口腔卫生,Page 25,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,（5）双膦酸盐的不良反应及停药指征 不良反应：常见有发热、无症状性低钙血症；口服剂常见副作用是 胃肠道反应； 停药指征：a.使用中监测到不良反应，且明确与双磷酸盐有关； b.治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命 c.临床医
14、生认为有必要给药时 d.经过其他治疗后骨痛缓解，不是停药指征,Page 26,乳腺癌骨转移治疗 抗肿瘤治疗,7.骨改良药物地诺单抗地诺单抗：一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子B受体活化因子配体（receptor activator of NF-kB ligand, RANKL）,抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度，在体内不会产生中和性抗体，故几乎不会产生耐药。优点：多项研究表明地诺单抗在延迟或预防SREs方面优于唑来膦酸， ASCO推荐地诺单抗作为乳腺癌骨转移患者的一线治疗,Page 27,QUESTION：,ER、PR、HER-2表达与乳腺癌骨转移的相关性？,Page 28,
