1、2型糖尿病口服降糖药选择,糖尿病治疗五驾马车,细胞功能,时间 (年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础-餐时胰岛素,预混胰岛素,或,随着细胞功能减退需不断调整治疗方案,GLP-1RA,或,2型糖尿病的治疗方案,中国糖尿病防治指南（2013版）,ADA-EASD立场声明：药物选择要综合考虑五大因素,Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.,药物选择考虑顺序：疗效(HbA1c)低血糖体重不良反应花费,传统治疗往往带来副作用,体重增加低血糖发生增加心血管事件,2型糖尿病的药物治疗,降糖药的作用部位,GIP：葡萄糖依赖
2、型促胰岛素多肽GLP-1:胰高血糖素样肽-1DPP-4：二肽基肽酶-4,Contents,传统口服药治疗药物分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物增加胰岛素敏感性,种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌,二甲双胍作为首选治疗的原因,近年来我国2型糖尿病患病率明显增高，且肥胖或超重者比例增加。一
3、些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效因此，参考了IDF的指南，在生活方式干预的基础上首选二甲双胍，如不能达标再采取进一步的措施。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。同时也考虑到部分患者如消瘦，有胃肠道反应等因素，不适合用二甲双胍的患者，可以选择其他药物。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,双胍类药物综述,长处：降糖能力强、有助于降低体重一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势不良反应：消化道反应： 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患
4、者 为尤，服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良,二甲双胍的禁忌症,需要药物治疗的充血性心力衰竭患者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病肾功能下降：肌酐清除率45ml/min年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用静脉注射造影剂期间肝脏疾患长期酗酒者,噻唑烷二酮类 （TZD）药物,噻唑烷二酮类 (TZD)或格列酮类药物胰岛素增敏剂 主要通过抑制胰岛素抵抗发挥作用亦称为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR-) 激动剂口服药物，每日1次，与食物同服或分开服用20世纪90年代研发 临床上使用的两种噻唑烷二酮类药物：吡格列酮 (艾可拓,
5、武田制药) 罗格列酮 (文迪雅,葛兰素史克制药),噻唑烷二酮类药物 优点和缺点,FDA规定罗格列酮/含罗格列酮药物仅能用于以下两种情况：已经在使用此类药物的患者其他药物控制血糖效果不佳，询问医生后不愿意使用含吡格列酮药物的患者2010中国糖尿病防治指南讨论版：安全性尚存在争议，使用严格限制。对于未使用过的患者，只能在使用其他降糖药无法达到血糖控制目标情况下才可考虑使用。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，权衡用药利弊后，方可继续用药,传统口服药治疗药物分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶
6、抑制剂延缓单糖吸收,磺脲类药物,磺脲类药物 (SU)自20世纪50年代开始使用20世纪70年代推出了第二代磺脲类药物改善了不良事件状况，药物相互作用也更少,磺脲类 作用机制,磺脲类药物通过刺激胰腺细胞促进胰岛素的分泌,GIP-2：葡萄糖转运蛋白-2,磺脲类药物 适应症和用法用量,磺脲类药物 禁忌症和耐受性,磺脲类药物 优点和缺点,餐时血糖调节剂 格列奈类药物,餐时血糖调节剂，20世纪90年代推出：胰岛素促分泌剂-促进细胞释放胰岛素与磺脲类药物相比，作用更迅速，作用时间也更短与磺脲类药物给药时间不同 - 针对高血糖的不同方面目前可用的两种餐时血糖调节剂：瑞格列奈片(孚来迪，江苏豪森)那格列奈片(
7、唐力, 诺华制药),餐时血糖调节剂 作用机制,餐时血糖调节剂的作用机制与磺脲类药物非常相似，但作用更为迅速、时间更短，且相对依赖葡萄糖,餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性,餐时血糖调节剂 适应症和用法用量,餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性,传统口服药治疗药物分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗双胍类噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,葡萄糖苷酶抑制剂,第一个-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 (拜糖苹, 拜耳制药)20世纪80年代末期推出适应症： 配合饮食控制，用于2型糖尿病和降低糖耐量减低者的餐后血糖阿卡波糖常用剂型为50mg片剂：临床常规
8、剂量50mg tid，可增至100mg tid，最大剂量200mg tid用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用伏格列波糖常用剂型0.2mg片剂,葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） 双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,传统口服药物的联合应用,Contents,肠促胰素的作用日渐清晰,1970,1950,2010,1930,1990,1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1,1985：发现第2种肠促胰素：GLP-11,2005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依赖性4,1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：
9、来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1,1971：分离出第1种肠促胰素：GIP,2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性3,FPO,1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应2,1964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应,Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrin
10、ol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有价值,肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,静脉注射GLP-1 (15 nmo
11、l/L),DPP-4 水解失活,2型糖尿病患者(n=6),健康个体(n=6),有效GLP-1 (pmol/L),时间 (分),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,7,37,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,酶降解高效清除(49 L/min),t=1.52.1 min (静脉注射2.525.0 nmol/L),Adapted from Vilsbll et al.
12、 J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204,由于半衰期短，天然人GLP-1临床价值十分有限,基于GLP-1的治疗药物,T2DM的GLP-1分泌受损，并且人体自身的GLP-1半衰期极短,给予半衰期长的GLP-1类似物（注射型）,阻断降解GLP-1的酶，DPP-4抑制剂：沙格列汀（阿斯利康）西格列汀（默沙东）维格列汀（诺华）阿格列汀（武田）利格列汀（勃林格殷格翰-礼来制药）,基于Exendin-4:艾塞那肽BID（阿斯利康）艾塞那肽QW（将上市）,基于人GLP-1:利拉鲁肽QD（诺和）阿必鲁泰QD（将上市）利司那肽QW（将上市）,DPP-4抑制剂 作用机制,DPP-4抑制剂治疗优点和缺点,优点葡萄糖依赖性控制血糖，低血糖症风险低空腹血糖和餐后血糖控制良好每日1次片剂，方便服用，老年患者无需调整剂量(维格列汀需要每次两次服用)体重中性沙格列汀和阿格列汀的心血管安全性已经由大型临床研究验证不良反应可能引起严重超敏反应，但罕见,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,口服药物的联合应用,双胍类,DPP-IV抑制剂,谢谢！,39,
