1、癌痛治疗与阿片类药物,内容简介,疼痛相关知识简述疼痛治疗不完善呈普遍现象阿片类药物用于癌痛治疗指南和世界卫生组织 (WHO) 倡导的三阶梯治疗阿片类药物在疼痛治疗中的应用奥施康定 简介阿片类药物相关副作用的处理,2004年“疼痛在日本”调查显示,估计全日本13.4%的人口受到慢性疼痛的困扰（1700万人）慢性疼痛患者中有58的人一直备受疼痛折磨。50的慢性疼痛患者对自己的疼痛并不了解。大多数患者都由全科医生治疗其疼痛，而非疼痛专家疼痛本身并未充分地得以控制（77）。在日本非甾体抗炎药是治疗疼痛最常用的药物。在欧洲，弱阿片类药物也用于慢性疼痛的治疗，但在日本却不是。,2004年“疼痛在日本”调查
2、结论,结果显示： 估计全日本有1700万人有慢性痛， 只有23的人对疼痛的缓解满意。 全国上下对疼痛都缺乏一个医学上的一致意见:疼痛是可治的。医生中也缺乏一致意见:疼痛必须得到治疗,得到足够镇痛治疗的病人,所有癌症病人中,以原发病分类,Cleeland et al, 1994,可以达到的目标,58%,80-90%,n=597,n= 88,65,102,189,13,65,Cleeland et al NEJM 1994; Protenoy & Lesage, Lancet, 1999.,AIDS和癌症病人中疼痛治疗足够与否的调查研究,16%,84%,58%,42%,AIDS病人(N=226),
3、癌症病人(N=597),得到足够的疼痛治疗(PMI0),未得到足够的疼痛治疗(PMI100万。,疼痛问题的关键在于：,无论对症或对因，急性或慢性疼痛均尚未得到足够的重视和治疗 关于疼痛的评估，缺乏神经学、生理学或化学方面的检测方法除非有足够的反对理由，临床医生应该对病人的疼痛主诉予以重视,AAPM/APS. Clin J Pain. 1997;13:6-8.,AAPM/APS 的倡仪:阿片类药物治疗持续性疼痛,持续性疼痛常常未得到足够的治疗阿片类药物用于持续性疼痛治疗是一种合法的医疗行为出于对成瘾、呼吸抑制和其他副作用、药物耐受、不当用药以及规范化行为方面的顾虑，导致阿片类药物未能得到充分利用
4、合理用药应该受到良好的医疗行为规范所引导副作用通常是可以治疗的，停药后通常会消失,AAPM=American Academy of Pain Medicine; APS=American Pain Society,AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50:S205-S224.,美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗,NSAIDs非甾体类抗炎药非选择性NSAIDs应慎用避免长期每天应用伴有器官疾病的危重病人应避免应用有可能引起危及生命的胃肠道出血,美国老年病协会：老年人的持续性疼痛治疗,阿片类
5、镇痛药物适用于中重度疼痛，尤其是伤害性疼痛按需给予阿片类药物以控制阵发性疼痛应用长效或缓释的制剂治疗持续疼痛从小剂量开始，逐渐增加剂量可选择非阿片类镇痛药物，尤其对于神经病理性疼痛,AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50:S205-S224.,美国医疗委员会提出的指南,认识到阿片类药物在疼痛治疗中的整体作用疼痛治疗作为理想医疗服务的一部分作为义务，增加医生对疼痛治疗知识的了解在合理评估和记录的基础上给予阿片类药物处方时，医生无需害怕触犯规律条文Joranson JPSM 2002,按阶梯给
6、药，即根据疼痛分级，选择不同治疗药物口服给药，强调病人长期用药的方便性按时给药，而不是按需给药个体化给药，即药量因人而异，以疼痛消失为剂量标准注意具体细节,WHO三阶梯止痛方案的基本原则是：,(WHO 1986,1996),WHO 镇痛治疗三阶梯,疼痛持续或增强,弱阿片类药物 非阿片类药物 辅助用药,2,疼痛持续或增强,非阿片类药物辅助用药,1,疼痛,World Health Organization, Cancer Pain Relief. 1996.,摆脱疼痛,3,强阿片类药物 非阿片类药物 辅助用药,使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势,可从WHO第2阶梯开始使用强阿片类药可用于慢性非癌痛
7、的治疗可用于神经病理性疼痛的治疗阿片轮替,WHO镇痛治疗三阶梯,疼痛持续或增强,弱阿片类药物 奥施康定 非阿片类药物 辅助用药,2(中),疼痛持续或增强,非阿片类药物辅助用药,1(轻),疼痛,World Health Organization, Cancer Pain Relief. 1996.,摆脱疼痛,3(重),强阿片类药物 奥施康定 非阿片类药物 辅助用药,辅助药物和协同镇痛药物,抗抑郁药抗惊厥药皮质激素神经安定药物抗组胺药兴奋剂,苯二氮卓类解痉剂肌松剂全身应用的局麻药二磷酸盐放射性核素,阿片类药物的镇痛效能 概述,并非所有类型的疼痛对阿片类药物都同样有效比较有效躯体痛和内脏痛 不太有效
8、神经病理性疼痛长期应用阿片类治疗的病人可能需要额外增加镇痛药物用量来控制急病/创伤引起的突发疼痛有些病人对其他疼痛治疗药物或方案反应更好有些病人根本没有反应,Goodman 67:412-22.Clinical Practice Guideline No. 1. AHCPR Publication No. 92-0032: 1992.,更换阿片类药物,疼痛没有得到控制，副作用已经不能耐受和治疗所有阿片类药物的毒性均相似，但不同药物和不同病人之间存在差别个体对任何一种药物的反应都是无法预测的基于费用、依从性、方便应用、吞服能力、疗效与剂量调整之间快速反应等方面的考虑,阿片类治疗方案的调整100例
9、接受疼痛治疗的病人中,所有病人以往均在服用阿片类药物初次就诊时即更换药物或用药途径 58 例人 后来更换药物或给药途径 22 例病人 总体需要变更治疗的例数 80 例病人总的变更次数 182Cherny 1995,长效阿片类药物,不适用于急性疼痛的即时治疗需要短效阿片类药物以控制突破性疼痛一种以上的长效阿片类药物不能同时应用口服用药的优点，不对称用药成为可能口服用药的优点对于病人/医务人员来说，应用便利用药方案的依从性好从病人的心理方面具有优势,羟考酮的特点,更高的口服生物利用度vs例如吗啡较短的清除半衰期vs例如美沙酮2436小时达到稳态血药浓度纯阿片受体激动剂止痛无封顶效应持续给药时药物无
10、积累代谢物没有临床意义的活性,相对药理学强度,阿片 给药途径 等效止痛剂量（mg）吗啡 口服 60羟考酮 口服 30,奥施康定的特点,可预测的药代动力学特性起效快，易滴定两天内达到稳定的疼痛控制效果若疼痛继续进展，可增加剂量，因为奥施康定无剂量封顶效应有效性不因年龄，性别，种族或疾病状态而有差异对于青年、老年患者，副作用无差异,奥施康定vs即释羟考酮 稳定态血药浓度,血药浓度时间作图,与美施康定不同的是：奥施康定的吸收是双时相的,两个独立的吸收半衰期 T1/2a起始相（第一个） 0.6h持续相（第二个） 6.2h,羟考酮/羟吗啡酮 时间/血浆浓度和有效性,奥施康定的其它药理学特性,食物对其生物
11、利用度无影响老年患者的血浆药物水平要高15副作用无年龄差异与吗啡相比，幻觉的发生率要低得多与吗啡相比，在等作用强度时，造成的搔痒要轻得多,奥施康定的临床实验,有超过180个关于奥施康定的临床实验在下列国家进行或正在进行：美国，加拿大英国，德国，奥地利，瑞典，瑞士，荷兰日本，中国，韩国澳大利亚阿根廷，墨西哥，秘鲁菲律宾,奥施康定的临床实验在不同病因造成的疼痛中进行的研究都证明了奥施康定的有效性,癌症骨关节炎和类风湿关节炎（OA/RA）背部疼痛泡疹后神经痛（PHN）糖尿病神经性疼痛（PDN）围手术期及手术后疼痛其它（头痛，多发性硬化症）,奥施康定的临床实验,对特殊患者人群儿科老年患者肝肾功能受损者
12、,奥施康定治疗疼痛 在拉丁美洲的情况,癌症患者 墨西哥N=80 秘鲁N=40 方法：开放标识 3周观察 补救 吗啡15mg和30mg 需要时口服,试验结果,疼痛程度,睡眠质量,夜间觉醒次数,治疗的可接受度,奥施康定治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002,研究设计上市后研究 慢性癌痛和非癌痛的成年患者 3667/4196名患者参与实验，评估其最大效能和安全性最初34周从基线开始进行疼痛监控，6个月以后进行长期监控,疼痛的病因（n=3667）,平均疼痛强度,整体最大效能/患者耐受率 6个月随访（肌肉骨骼疼痛）,生活质量参数,副作用（N4196）Frank&Radbruth2002,奥
13、施康定治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002,结论：平均每日41/48mg用量即可很好地缓解疼痛，无论是作为短期还是长期治疗。疼痛的缓解伴随着生活质量参数的显著提高口服奥施康定对于慢性疼痛的治疗不但有效，而且耐受良好,奥施康定在癌痛治疗中的平均日用量,癌痛患者接受不同日剂量控释羟考酮治疗12周末患者分布百分数（N=86）,使用更安全-幻觉少见,与其它阿片类药物，尤其是吗啡相比较，羟考酮引起幻觉的不良反应少见,幻觉发生更低,奥施康定 美施康定 (48 Patients) (52 Patients)幻觉 0 of 48 2 of 52,European J Pain 1998;2:2
14、39-49,使用更安全-搔痒少见,Euro J Pain 1998; 2: 239-249,奥施康定总结,生物利用度高：口服生物利用度高，胃肠液影响小双吸收相：快速起效（1h），作用持久（12h）强效镇痛：镇痛作用2倍于吗啡安全用药：代谢物/年龄/肾功影响小，幻觉/瘙痒少,阿片类药物的副反应,便秘体位性低血压眩晕镇静皮肤瘙痒,意识混乱 恶心 呕吐 出汗 口干,任何mu受体激动剂都可能发生这些副反应病人的个体化反应难以预测如果毒性难以控制则更换药物,成瘾性,成瘾成瘾是一种原发的慢性神经生物学疾病，其发生和表现受到遗传因素、心理社会因素以及环境因素所影响。成瘾包括下面一种或一种以上的特异行为：用药
15、方面的控制力失常，强迫用药, 明知有害仍然持续应用，对药物的渴求,American Academy of Pain Medicine, American Pain Society, American Society of Addiction Medicine Consensus Document. 2001.,现有的流行病学数据显示，医源性的成瘾风险非常低,Boston 联合药物调查计划中: 11,882 病人中只有4例烧伤中心的调查: 10,000例中无一例头痛中心的调查: 2,369 例病人中仅有3例癌症人群中成瘾的发生很少见以往有成瘾性的人群中，再次成瘾的风险很高Porter and J
16、ick, 1980; Perry and Heldrich, 1982; Medine and Diamond, 1977) Dunbar SA and Katz NP. J Pain Symptom Manage 1996;11(3):163-171,American Academy of Pain Medicine, American Pain Society, American Society of Addiction Medicine Consensus Document. 2001.,躯体依赖, 药物耐受,躯体依赖是一种适应状态，对于特异一类药物的突然停药、快速减少药量、血药浓度降低
17、和/或给予拮抗剂时会表现出相应的撤药综合征药物耐受是一种适应状态，即一种药物的应用会导致药物的疗效随时间而减退。,阿片类药物所致的便秘,粪便形成的时间延长水和电解质的吸收增加形成脱水的、体积大的粪便胆汁、胰腺和肠液分泌减少：消化能力降低与胃肠道平滑肌上的阿片类受体结合环形肌和纵形肌不协调的收缩：推动力减弱肛门括约肌张力增加所有阿片类药物都可能发生 通常无法发生耐受,阿片类相关的便秘治疗,预防番泻叶片2 片 PO bid 或更多聚乙二醇 17g加液体少许滑肠液或片剂，栓剂番泻叶茶，乳果糖，山梨醇一旦发生了便秘，应用纳曲酮或甲基纳曲酮,阿片类药物导致的恶心呕吐,大约15-30%的病人会发生恶心呕吐
18、发病机制:对化学受体触发区域的刺激对胃肠道的直接作用导致胃排空延迟前庭敏感性增加常常伴有便秘; 时间长可耐受预防性和积极治疗若无法控制则换药,阿片类所致恶心的治疗,缓解便秘给予抗呕吐药即时应用（ PRN ）:氟哌啶醇 0.5-1 mg PO q 6-8 h丙氯拉嗪 10-25 mg PO q 6-8 h如果不存在胃出口的梗阻, 则换成或添加:甲氧氯普安 10-20 mg PO qid如有眩晕，给予经皮东莨菪碱 / 抗眩晕药 5HT-3 拮抗剂 临床资料尚不多,阿片类药物的副作用CNS 副作用镇静或意识混乱,治疗起效时突然发作，通常几天后消失停药或减量后通常可逆转由于治疗前病人通常睡眠差，经常在用药后发生睡眠连续的状态，并非阿片类的副反应考虑应用 CNS 兴奋剂哌甲酯 5-10 mg 上午和中午剂量从小量滴定添加不同阿片类药物的CNS 症状各有不同,阿片类所致镇静的治疗,有无其他用药的原因？将死状态?尝试更换药物？加辅助用药 哌甲嗪或右旋苯丙上午5-10 mg ，中午 5 mg 剂量缓慢增加,谢 谢,
