1、,不明原因发热诊治体会,北京协和医院 感染内科李太生,主要内容,概念发热（Fever， pyrexia ）体温增高体温调节机制FUOFUO常见原因诊断思路病例举例,体温-由产热和散热间的平衡所决定,体温调节,体温调节中枢下丘脑hypothalamus,发热的机制,致热原 pyrogen 前列腺素E2(PGE2)释放作用于下丘脑 体温调定点（set point）升高 产热效应（heat-creating effects）致热原可以是外源性的,也可是内源性的可以是感染性的,也可为非感染性的,不明原因发热(FUO)的概念,体温多次38.3;发热时间持续3周;经1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室
2、检查后病因仍未明。Petersdorf and Beeson (1961),发热是机体免疫机制的一部分，只是一个症状medical sign，不是病因诊断,FUO病因可以多达140余种 Harrisons Principles of Internal Medicine,三大主要病因：感染 30-50%自身免疫性疾病 10-20% ： SLE, RA, 颞动脉炎, 系统性血管炎, 成人Stills 病. 肿瘤性疾病 5-10%：淋巴瘤, 白血病, 肾癌, 消化道肿瘤, 转移癌其它 10-20%：药物热、伪热、栓塞、甲亢等病因不明 10-25%5年的病死率仅为3.2,不同的年龄段、基础疾病状态、地
3、域、年代、工业化进程等不同,USA,India,EUROPE,Total,国内报道成人FUO病因,中国抗感染化疗杂志 2004（4）罗百灵 , 朱锦琪 , 胡成平中国实用内科杂志（临床版） 2006（11）卓超 , 王其南 , 黄文祥 现代实用医学 2006（6）陈亮 , 黄小萍 中华内科杂志1998（9）秦树林;刘晓清;王爱霞;盛瑞媛 中华内科杂志2004（9期）马小军,王爱霞,邓国华,盛瑞媛,国内100例儿童发热待查的临床分析 2005（6）张斌 , 张晓洁,FUO病因诊断很重要,对各科医生都可能是一种挑战感染科呼吸科消化科免疫科血液科普内科诊断与鉴别诊断的考虑确诊前的病情观察、病人处理,
4、病史和体格检查,阳性发现,初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）,相应检查治疗、随诊,胸腹盆CT平扫增强,阳性发现,确定下一步方向,感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦,肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检,免疫自身抗体动脉造影活检（肌、颞A、肾）,其它,（）,（）,（）,（）,重视病原学检查,病例举例（1）,乔，女，44岁 间断发热2月， Tmax38，伴胸闷憋气20天基础疾病：溶血性贫血，长期小量激素治疗既往结核性腹膜炎史Hb 7g/dl，考虑溶贫活动，将阿赛松加量至40 mg qd；Tmax升高至39UCG：二尖瓣赘生物形成，多次血培养:(-)诊为“感染性心内膜炎
5、”，停用激素，并予头孢类及万古霉素抗感染治疗无效，建议行外科手术，患者拒绝强力抗感染治疗下，疾病进展，新出现淋巴细胞为主的脑膜炎血三系下降呼吸困难，双肺弥漫病变，ARDS肺部病原学检查（痰，BALF，肺活检组织）均阴性,Case 1（Cont）结核？风湿免疫病？,风湿免疫病女性溶血性贫血史多系统损害无菌性心内膜炎？肺部病变-激素治疗后好转，停用后加重？LA（+）,Case 1（Cont）重要发现,诊断明确为播散性分枝杆菌感染脑膜炎心内膜炎ARDS？,例1给我们的启示,部分FUO病原学培养应包括分枝杆菌结核感染不能除外者；有免疫抑制基础疾患者；普通培养阴性，感染高度怀疑者；多系统受累病因不明者,
6、病例举例（2）,杨，女，32岁；发热5月，加重3天；各种抗菌素治疗无效；WBC，ESR 60mm/h，外院UCG（），多次血培养（）；拟“成人Still病”予强的松治疗（30mg/d14d20mg/d21d 40mg/d5d 30mg/d7d ）;幼儿期发现先天性心脏病，未诊治；T40.1，WBC 22.1109/L，G 84.5%,Hb 104 g/L，Plt 185109/L；,Case 2（Cont）,UCG：室间隔膜部瘤，室间隔膜部缺损（左向右分流），三尖瓣及室间隔膜部瘤右室侧赘生物形成，重度三尖瓣关闭不全，中重度肺动脉高压（74mmHg）；血培养：血链球菌；先后予青霉素、头孢曲松、丁
7、胺卡那、左氧氟沙星治疗3周无效；08-7-14三尖瓣置换术，室缺修补术；,Case 2（Cont）,术中见：三尖瓣结构毁损严重，前瓣叶、膈瓣叶和后叶均见多个赘生物附着，最大1012mm，脆，易碎，并覆盖部分室间隔缺损，三瓣叶溃烂，部分腱索断裂。右室游离内壁纤维化明显，表面附着炎性纤维沉积物。病理诊断：部分退变的心瓣膜组织，可见坏死、钙化及炎细胞浸润，瓣膜缘有炎性渗出物、坏死物及菌落。,例2带给我们的启示,病原学检查意义重大Stills病的诊断需除外其它病因病程中必要的检查需要重复血培养，UCG,重视病史及体格检查,病例举例（3）,F60,因发热3天于2008-6-6入院3天前无明显诱因畏寒、寒
8、颤，Tmax39，伴有咽痛、右上腹部、全身疼痛、头痛WBC 11.37109/l，NE% 92.4%，HGB133g/l 胸片提示双肺纹理增粗 血培养9h回报ESBL（-）肺炎克雷伯杆菌既往：2007-6-4因壶腹高分化腺癌手术2008-5-28复查腹部增强CT未见明显异常，肿瘤标志物正常。 入院诊断血流感染壶腹部高分化腺癌whipple术后,病例举例（4）,孟，女，56岁，山东籍，农民；反复发热9月；2007年2月起发热，T38.7，伴畏寒、寒战、乏力、头痛等，无明显咳嗽、咳痰、胸闷等；WBC 10.3109/L，Hb 61 g/L，Plt 111109/L，ESR 67 mm/h，CRP
9、42 mg/L；20074胸部CT：左肺下叶占位；拟“重感冒、巨幼贫、慢性溶血性贫血、肺隔离症伴感染”，先后予加替沙星、替硝唑、头孢、美洛西林舒巴坦、丁胺卡那、先锋霉素V、奈替米星、阿奇霉素、左氧氟沙星、阿莫西林舒巴坦及强的松等治疗无效；拟“肺隔离症”拟手术，但因发现Plt 73109/L手术暂缓，遂入内科病房；,Case （Cont）,2007-11-7CT引导下经皮肺穿刺活检，病理回报：大量炎细胞浸润，坏死物中可见真菌菌丝，考虑曲霉菌。特染：六胺银（），PAS（），AFB（）；2007-11-16开始米卡芬净抗真菌治疗，11-22起体温正常后仍反复有间断发热，12-1开始AmpB治疗；发热
10、控制不满意，肿瘤仍不能除外,Case （Cont）,12-17行左下肺叶切除术，术中见左肺下叶一占位，约44cm大小，质韧；病理诊断：（左下）肺组织显急性及慢性炎，脓肿形成，可见大量真菌菌丝团，考虑为真菌感染。特染：六胺银（），PAS（）。术后AmpB治疗2周，后改口服伊曲康唑0.2/d门诊随诊；,不要被表面现象所束缚,病例举例（）,F312004年行隆鼻手术（固态硅胶假体）。2008-1“双鼻堵、嗅觉丧失、脓涕倒流、伴头痛2月”CT：双筛窦、左颌上窦、左蝶窦可见软组织密度影 拟“鼻窦炎”局麻下经鼻内窥镜下行双鼻窦手术。术后病理：鼻息肉、炎性坏死组织。术后1月后出现左鼻背肿胀、疼痛、间断发热（
11、T38）。,2008-7摘除隆鼻假体。血常规正常， EST51mm/h，CRP15mg/l 2008-7再次行手术，术后病理：（鼻腔、鼻窦）慢性鼻炎及鼻息肉。术后发热，T40，行鼻腔坏死物质病理；炎性渗出物及念珠菌感染。2008-9再行手术。,术后病理：（鼻腔）NK/T淋巴瘤，AE1/AE3(-), CD3(+)、CD68(+)，NK（），vimt（）。,例5带给我们的启示,表面现象有时是假象,FUO有时靠停药，而不是加药来解决,病例举例（6）,F28，因发热2月于2006-12-20日住我院。Tmax38。院外：Hb120g/dl，WBC 8.51109/L，PLT244109/LCRP68
12、.8mg/LESR 29mm1hTTE：先心，室缺抗炎治疗有效但停药反复。,我院：血培养：马肠链球菌。 TEE：右室赘生物形成（78mm）。予PNG ，丁卡，IV。体温正常2周后又复发热，Tmax39，改为万古霉素，体温正常1周后反复。Hb123g/dl，WBC 12.5109/L，G82.8%，EOS 一直正常，PLT529109/L；CRP74.8mg/L。,1月25日停用所有抗生素，1月28日起体温正常。2007-2-8出院。,例6带给我们的启示,药物热并不都伴有皮疹、嗜酸细胞增多、肝损害等药物热的表现可以和感染本身的表现非常类似临床医生要考虑到此病的可能，在下述情况下可考虑停药观察病情
13、稳定诊断明确严密观察,凡事均有局限,病例举例（7）,叶，男，36岁。发热3月余，发现肺内结节、视力下降2月余。Tmax 40.2 WBC 2.8109/L、NEU 1.83109/LALT 101U/L CRP 50.3mg/L ESR 25mm/h胸部CT示“双肺野散在大小不等结节样高密度影，边缘不光整 ”头颅MRI示：左额叶多发片状异常信号，表面脑膜异常强化，考虑脑膜炎可能大，右侧中耳乳突炎、蝶窦炎,Case 7（Cont）,HRCT：结节影增多增大CT引导下肺穿刺活检：灰白色实质性组织两条病原学检查（-）病理示：显轻度慢性炎（5-23）两性霉素B抗真菌治疗,例7给我们的启示：,临床表现、
14、影像学检查都可以是非特异性的病理学检查也需要不断重复,病例举例（8）(2010 年CPC) (F24,发热5年),病例举例（8）(2010 年CPC) (F24,发热5年),第一次住院:内科大查房考虑结核杆菌感染可能性大，活检考虑反应性浆细胞增多,2008-9-5体温正常,08-9出院,继续抗结核治疗。2009年8月第二次入院: 2009年7月再次出现Tmax38,左侧腰背部出现一进行性增大肿物。腰背部肿物超声：左侧腰部皮下软组织内可见1.81.9cm无回声。胸部CT平扫：右肺上叶斑片索条影，考虑结核。腹盆CT平扫+增强：左侧腰大肌、髂腰肌、竖脊肌、髂内肌及臀中肌、臀大肌肿胀，左侧腰大肌后方与
15、髂腰肌间不规则软组织密度影，伴腰椎体多发骨质侵蚀，结核不除外。患者入院后腰背部肿物逐渐出现中心破溃：2009-9-7床旁行背部脓肿拭子涂片及培养，2009-9-11下午于手术室行背部脓肿切开活检，取组织送病原体培养及病理，脓液送细菌、真菌及结核培养,例8给我们的启示,FUO的诊断治疗太困难了;即使治疗初步有效也不能就明确诊断;病理结果一定要和临床情况结合,病史和体格检查,阳性发现,初步检查（血尿常规、生化、ESR、PPD、血尿培养、胸片等）,相应检查治疗、随诊,胸腹盆CT平扫增强,阳性发现,确定下一步方向,感染重复病原学病毒血清学TTE/TEELP鼻窦,肿瘤BM内窥镜骨扫描LN活检,免疫自身抗
16、体动脉造影活检（肌、颞A、肾）,其它伪热药物热甲亢亚甲炎,（）,（）,（）,（）,FUO病人处理中值得注意的几个问题（1）,良好的沟通和病情的观察、处理同样重要和病人及家属的交流人文方面:态度诚恳,观察仔细,倾听同情病情方面:发热不一定都需要退热,不是所有的发热都是感染部分FUO原因不明和本科同事的沟通、合作需要护理人员配合需要值班大夫配合和兄弟科室同事的沟通、合作,FUO病人处理中值得注意的几个问题（2）,医生的敏锐眼睛注重心率一般情况情绪社会家庭背景等仔细的体格检查隐情、复杂因素的感知,FUO病人处理中值得注意的几个问题（3）,经验性治疗的选择（指征？选择药物？利弊？）经验性抗感染治疗（病
17、毒？细菌？真菌？）诊断性抗结核治疗免疫调节剂、免疫抑制剂的使用,FUO病人处理中值得注意的几个问题（4）,在开展实验室和影像学检查的同时，强调病原学和病理学检查（不被非特异性表现所疑惑）任何检查项目都有局限性新的检查项目对FUO诊断的帮助,淋巴细胞亚群数量,免疫功能评价,协助诊断作用,淋巴细胞亚群分析在FUO中的应用,以下几点对于处理FUO病人很重要,在病情允许时，停用抗菌素观察并完成病原学检查（除外药物性发热）老年人的问题器官功能的维护、检测心脑事件的预防脱水、电解质的问题,FUO诊治总结,主张：病情稳定时观察对症支持病因诊断是关键必要的检查需要重复强调病原学和病理检查的重要性,不主张：滥用激素滥用抗菌素轻易广泛、全面用药（抗病毒、抗细菌、抗结核、激素全用上）因经验性治疗而延误病理检查,
