1、探寻CCB优化的冠心病降压治疗方案 CCB让冠心病获益最大化,山东大学齐鲁医院医院心内科季晓平,1966年硝苯地平问世1970s用于心绞痛1980s用于高血压1995年短效CCB安全性风波:增加CAD心梗和死亡的风险1996-至今大量试验确定长效CCB安全性与疗效：老年、ISH、中风、稳定性AP21世纪确定长效CCB在高血压治疗中的地位：INSTIGHT、ALLHAT、VALUE等大型试验对冠心病患者作用得到确定：ACTION、CAMELOT试验,钙拮抗剂重要历程,冠心病/稳定型心绞痛治疗长效CCB地位逐步提升,1970s,硝苯地平被用于治疗心绞痛：缓解症状,欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于血
2、管痉挛性心绞痛,2007,2007,2007,欧洲高血压指南：CCB增加优先适应证冠脉粥样硬化,中国稳定型心绞痛指南：合并高血压患者的一线用药,2007：ESC高血压指南,Eur Heart J. 2007;28:1462536.,注：红色框内为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应证,推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用CCB,单纯收缩期高血压（老年）心绞痛左室肥厚颈动脉/冠状动脉粥样硬化妊娠黑人高血压,下列情况下，优先使用二氢吡啶类CCB,长效CCB地位得到提升,2007：中国慢性稳定型心绞痛指南,高润霖 院士,中华心血管病杂志.2007;35:193.,“ 鉴于ACTIO
3、N研究表明控释硝苯地平可减少血管重建；亚组分析显示：对合并高血压的冠心病患者可使一级终点相对危险下降；中国慢性稳定型心绞痛指南建议：长效CCB可作为初始治疗药物，而不一定在其他药物无效后使用或加用，此点与国外指南有所不同。”,硝苯地平控释片治疗冠心病的循证医学证据,冠心病治疗的评价指标,终点事件,心血管死亡 卒中 心衰 心肌梗死.,中间指标,内皮功能 冠脉狭窄 冠脉钙化 内膜-中层厚度.,按照冠心病进展的不同阶段评估不同CCB的临床获益,内皮损伤,轻度狭窄,中度狭窄,重度狭窄,30%,31-50%,51%,一项评估硝苯地平控释片对冠心病患者冠脉内皮功能及斑块形成影响的随机、双盲、安慰剂对照研究
4、,2009：最新发表的试验结果,ENCORE II 试验,7.7,13.9,血管直径的变化（和基线相比%）,P=0.0088,13,11,9,7,5,安慰剂（n=62）,硝苯地平控释片（n=57）,硝苯地平控释片显著改善冠状动脉内皮功能,80.5%,ENCORE II试验,Eur Heart J. 2009;30:15901597.,IVCUS：斑块体积,斑块体积（mm3l）,Eur Heart J. 2009;30:15901597.,110,140,130,120,150,160,157,140,硝苯地平控释片 （n=97）,P=0.168,ENCORE II试验,安慰剂（n=96）,硝苯
5、地平控释片显著升高HDL水平,HDL水平（mg/dl）,Eur Heart J. 2009;30:15901597.,0,30,20,10,40,50,44.4,40.8,硝苯地平控释片 （n=97),安慰剂（n=96）,P=0.040,ENCORE II试验,按照冠心病进展的不同阶段评估不同CCB的临床获益,内皮损伤,轻度狭窄,中度狭窄,重度狭窄,30%,31-50%,51%,Cardiovascular Drugs and Therapy. 1990;4:1047-1068.,INTACT试验设计,安慰剂,血管造影证实的轻度冠心病,基线,1.5,3,随访时间（年）,N=425,硝苯地平控释
6、片（80mg/d）,+ 安慰剂,INTACT试验,平均每位患者新发病变数,硝苯地平控释片显著减少冠脉新发病灶,硝苯地平控释片组（n=134）,安慰剂组（n=148）,0,0.2,0.4,0.6,0.8,与安慰剂相比减少27%,1.0,P=0.031,Int J Cardi Imaging. 1990; 6;117-133.,INTACT试验,双氢克尿噻2550mg/日 +咪吡嗪2.55mg/日 (n=3,164),硝苯地平控释片3060mg/日 (n=3,157),0,1,2,3,4,4.5,年,研究终点,高血压患者(n=6,321),Brown M, et al. Lancet 2000;3
7、56:36672.,INSIGHT,研究设计,血压 (mmHg),180170160150140100908070,硝苯地平控释片 双氢克尿噻+咪吡嗪,收缩压,舒张压,Brown M et al. Lancet 2000,基线,1年,2年,3年,4年,硝苯地平控释片有效降压,INSIGHT,冠状动脉 冠状动脉钙化分析,颈动脉 颈动脉内膜中膜厚度分析,分支试验研究,INSIGHT,Hypertension.2001;37:1410-1413.,硝苯地平控释片延缓冠状动脉钙化进展,100,利尿剂（n=100）硝苯地平控释片（n=101）,0,25,50,75,基线,第一年,最大冠脉钙化总积分增加率
8、（%）,第二年,第三年,P=0.02,P=0.14,P=0.02,*,*,高危高血压患者,INSIGHT试验,27,3.18,47,28.5,80,40,mm/年,- 0.0020,0,0.0020,0.0040,0.0060,0.0080,硝苯地平控释片组 (n=115),利尿剂组(n=127),0.0077 0.0018,-0.0007 0.0020,进展,消退,P=0.003,硝苯地平控释片逆转颈动脉IMT增厚,Circulation 2001; 103:2949,INSIGHT研究,INSIGHT试验,INSIGHT试验,按照冠心病进展的不同阶段评估不同CCB的临床获益,内皮损伤,轻度
9、狭窄,中度狭窄,重度狭窄,30%,31-50%,51%,只有硝苯地平控释片有循证证据,ACEI组,0,1,2,3,观察时间（年）,研究结束,1650例,硝苯地平控释片组20-40mg/d,来自日本354家医院部分据冠脉造影诊断AHA标准，狭窄75%,Hypertens Res. 2004;27:181-91,合并高血压冠心病患者,日本心血管疾病多中心研究-BJMIC-B试验,硝苯地平控释片逆转冠状动脉粥样硬化进展,（mm）,Hypertension. 2005;45:1153-1158.,治疗后冠脉管腔最小直径变化,硝苯地平控释片（n=83）,ACEI （n=79）,组间比较 P0.002,0
10、.020.27 mm,0.120.27 mm,冠脉直径增宽,冠脉直径缩窄,P 0.001,P0.543,JMIC-B试验,JMIC-B试验,冠心病合并高血压患者硝苯地平控释片显著减少冠脉新发病灶,冠心病合并高血压患者硝苯地平控释片显著减少心绞痛入院,J Hyper. 2007;25:20192026.,ACEI组（n381）,硝苯地平控释片组（n315）,0,10,20,30,40,50,P=0.01,心绞痛入院率（）,JMIC-B试验,Lancet. 2004;364:84957J Hypertens. 2005;23:641-8.,迄今为止冠心病领域规模最大的临床研究,ACTION试验设计
11、,冠心病强化基础治疗 + 安慰剂 qd,0,1,2,3,4,5,观察时间（年）,研究结束,7665例稳定型心绞痛患者,6,冠心病强化基础治疗 + 硝苯地平控释片3060mg qd,n=3825,n=3840,Lancet. 2004;364:84957.,ACTION研究,随机入组7,665名患者,7,661 名患者进入亚组分析,4名患者被排除,3,977 名患者基线高血压（52%）,3,684 名患者基线血压正常（48%）,1,975名患者硝苯地平控释片组,2,002名对照组,硝苯地平控释片在所有入选冠心病患者中拥有良好的治疗耐受性服用硝苯地平控释片的患者没有经过其它试验那样的药物洗脱期，患
12、者在服用60mg的剂量下五年的耐受性仍然能够达到79%，这一点为我们的临床治疗提供了最大的信心和证据支持,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,耐受性（所有CHD患者）,Lancet. 2004;364:84957,入选患者基线强化用药情况,ACTION试验联合终点发生情况,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,危险人数硝苯地平控释片组对照组,硝苯地平控释片治疗冠心病的安全性和有效性得以充分证实,硝苯地平控释片降低冠心病新发心衰和冠脉重建
13、,致残性卒中,心衰,顽固性心绞痛,冠脉造影,CABG,PTCA,变化百分比(%),*差异有统计学显著性,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957.,单个终点分析,伴高血压的冠心病患者受益更多,J Hypertens. 2005;23:641-8.,新发心衰,顽固性心绞痛,任何卒中或TIA,致残性卒中,冠脉造影,硝苯地平控释片组终点事件的变化率(%),*P 值均小于0.05,-50,-40,-30,-20,-10,0,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hy
14、pertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,*,伴高血压的冠心病患者硝苯地平控释片显著降低各项心脑血管事件,硝苯地平控释片的独特优势一唯一被证实减少冠心病卒中的CCB,显著减少致残性卒中,显著减少任何卒中/TIA,明显减少致残性卒中,冠心病伴高血压患者（n=1975）,J Hypertens. 2005;23:641-8.Lancet. 2004;365:849-57.,所有冠心病患者（n=3825）,发生临床事件比率 （%）,年,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,6,硝苯地平控释片组,对照组,HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94,P=0.015,
15、29%,Eur J Heart Fail 2007; 9:23442.,硝苯地平控释片的独特优势二唯一被证实减少冠心病新发心衰的CCB,心衰,2009年硝苯地平控释片治疗冠心病最新亮点,33%的冠心病患者合并单纯收缩期高血压,安慰剂(n=3840),硝苯地平控释片(n=3825),糖尿病,胰岛素治疗,吸烟,体重指数30 kg/m2,总胆固醇5 mmol/L,周围心血管疾病,ISH （140/ 90 mmHg）,高血压BP140/90 mmHg,13% 13%15% 14%2% 3%18% 17%62% 63%22% 23%52% 52%,33% 33%,Elliott & Meredith,
16、ESH2009,冠心病合并收缩期高血压硝苯地平控释片显著减少死亡、任何CV事件、外周血管重建,冠心病合并高血压 vs 收缩期高血压,为什么硝苯地平控释片具有独特的临床治疗优势？,？,？,？,Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL, et al. NIfedipine gastrointestinal therapeutic system. American Journal of Medicine 1987; 83(Suppl. 6B): 3-9.,高科技激光打孔推拉渗透泵控释技术与经典药物的完美结合,Abrahamsson B, et al. Internationa
17、l J Pharmaceutics 1996; 140:229-235,胃排空： 3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时,8名健康男性志愿者硝苯地平控释片30mg,硝苯地平控释片在胃肠道内的转运,硝苯地平控释片不增加交感神经活性,Brown MJ, et al. Lancent, 2000, 356:366-372,INSIGHT试验(n=6321),明显提高内皮依赖性血管扩张能力，显著改善冠状动脉内皮功能 (ENCORE研究，Circulation. 2003)抗动脉粥样硬化作用(INSIGHT研究 Hypertension 2001， Circulati
18、on 2001 ；JMIC-B研究 Hypertension 2005)减少氧自由基的生成，增加抗氧化能力，提高内皮的抗氧化能力 (Lupo et al, 1994)改善冠状动脉痉挛,硝苯地平控释片治疗高血压伴冠心病获益的机制,缓解冠脉痉挛,在微动脉、毛细血管水平，冠脉微循环形成了串联的网状结构，使得局部小范围的缺血可以得到其它侧支血供的补充，通常微循环仅开放2/3，微循环的开放对于心肌的血供非常重要,能够改善微循环的药物有广泛的抗心绞痛作用，作用于微循环的药物有CCB、钾通道激活剂和受体阻断剂，受体阻断剂对微血管的扩张作用逐级减弱，CCB则反之。CCB对血管平滑肌的直接作用使得其对微血管的扩
19、张作用逐级增强，这是CCB治疗心绞痛的机理之一，它尤其适合于治疗血管痉挛导致的心绞痛,缓解冠脉痉挛,当选择CCB用于冠心病治疗时，应以循证为基础 综合考虑以下四大因素：,遵循证据，优化治疗 让CCB冠心病获益最大化,1. 根据症状2. 根据冠脉病变进程3. 根据CHD合并疾病情况4. 根据血压水平,根据症状指南推荐CCB用于稳定型心绞痛和血管痉挛型心绞痛,2007欧洲急性冠脉综合征指南,心血管病学分会,2007中国慢性稳定型心绞痛指南,2007欧洲高血压指南,遵循证据，优化治疗 让CCB冠心病获益最大化,内皮损伤：CCB可以改善内皮功能,根据冠脉病变进程,轻-中度冠脉狭窄：1. CCB能够延缓
20、AS2. CCB能减少部分心脑血管事件,中-重度冠脉狭窄：CCB中只有硝苯地平控释片有循证证据1. 硝苯地平控释片的抗冠脉粥样硬化作用显著优于ACEI和利尿剂2. 硝苯地平控释片可安全用于CHD患者，有效减少部分心脑血管事件3. 硝苯地平控释片是唯一被证实可以减少CHD卒中和心衰的长效CCB,遵循证据，优化治疗 让CCB冠心病获益最大化,遵循证据，优化治疗 让CCB冠心病获益最大化,CHD伴高血压,血压正常的CHD,CHD伴ISH（33%）,根据血压水平,长效CCB可安全使用，减少部分心脑血管事件,硝苯地平控释片显著减少一级终点事件,唯有硝苯地平控释片拥有此证据能进一步显著减少心脑血管事件,C
21、HD伴ISH患者，应当优先选择硝苯地平控释片,遵循证据，优化降压治疗让CCB冠心病获益最大化,CCB治疗冠心病的循证医学证据丰富1. 冠状动脉内皮功能受损 2. 轻-中度冠脉狭窄CHD 3. 中-重度冠脉狭窄CHD-硝苯地平控释片唯一拥有证据的CCB 硝苯地平控释片可显著减少冠心病卒中、新发心衰的发生2009 硝苯地平控释片治疗冠心病最新亮点：显著减少ISH死亡、任何CV事件、外周血管重建,CCB治疗轻中度高血压的优势,（一）1，2级（轻中度）高血压有必要使用拜新同吗?,我国轻中度高血压患者比例较高,Journal of Preventive Medicine ，2003；37（2）：84-8
22、9,亚洲国际心血管病合作研究（interASIA）：20002001年中国3574岁成年人群统计,正常血压高值同样会增加心血管危险,理想,正常,正常高值,时间 (年),Vasan RS, et al. N Engl J Med. 2001;345:1291-97,理想,正常,正常高值,降低缺血性心脏病死亡率7%,降低卒中死亡率10%,SBP平均降低2 mmHg,SBP：收缩压；IHD：缺血性心脏病Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913.,荟萃分析：61个前瞻性观察研究1 000 000名成人12 700 000患者-年,SBP降低2 mmHg
23、，心脑血管风险降低10%,降压是降低心血管危险最有效的手段,P 0.005,ACEI,CCB,利尿剂,收缩压下降（mmHg）,Am J Hypentens 2001,14:241,b 阻滞剂,常用降压药：CCB 降压最有效,0,-5,-10,-15,-20,NS,NS,？,？,？,CCB降压效果强，治疗轻中度高血压会经常导致低血压？,低血压：利尿剂的常见副作用之一,不良反应：体位性低血压,低血压事件发生率比较,ACTION试验：拜新同：304（1.69）对照组：254（1.39）,IMAGINE试验：前三个月（P0.01）ACEI：9.2对照组：3.93个月后（P0.047）ACEI组：3.0
24、对照组：1.7,ONTARGET试验：ACEI 149 (1.7) ARB 229 (2.7)ARB+ACEI 406 (4.8),钙拮抗剂治疗轻中度高血压,拜新同与氨氯地平多中心比较研究,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,入选患者,155例原发性轻中度高血压患者年龄35-75岁基线舒张压95-105mmHg未用降压药物的患者：硝苯地平控释片组78.9%；氨氯地平组78.5%,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,研究方案及给药方法,Current
25、 medical research and opinion;2003;19,3:226-237,轻中度高血压：两种CCB降低SBP的疗效相当,组间比较P = NS,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,拜新同氨氯地平,积极治疗期,随访时间（周）,血压值（mmHg）,轻中度高血压：两种CCB降低DBP的疗效相当,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,组间比较P = 0.436,拜新同氨氯地平,积极治疗期,随访时间（周）,血压值（mmHg）,轻中度高血压：
26、拜新同组患者的停药率低于氨氯地平组,因不良反应停药的患者（%）,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,拜新同、氨氯地平治疗轻中度高血压研究结论,对于轻中度高血压患者，拜新同和氨氯地平均能有效降压服用拜新同的患者停药率低于氨氯地平,Current medical research and opinion;2003;19,3:226-237,轻中度高血压患者：使用拜新同的患者副作用发生率低,患者百分数（%）,Arch Intern Med. 1998;158:2029-2034.,对于基线血压不同的患者拜新同的降压疗效一样强吗
27、？,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:84957.MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366.,注： INSIGHT使用拜新同30-60 mg； ACTION拜新同 60 mg,ACTION：基线血压正常的冠心病患者使用拜新同治疗血压并未降低,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:84957.,小 结,轻中度高血压同样会显著增加患者心血管风险利尿剂与ACEI/ARB都有导致低血压发生的风险拜新同安全有效治疗轻中度高血压，停药率更低拜新同降压遇强则强、遇弱则弱，降压至正常水平后，不会进一步使血压降低,祝大家周末愉快,谢谢,Zanchetti A. J Hypertens 1994; 12(suppl 8) S97,硝苯地平控释片遇强则强，遇弱则弱的降压疗效,38 mmHg,20 mmHg,不增加交感神经活性,ACTION研究,血压正常者：3.9/2.4mmHg,高血压者：6.6/3.5mmHg,血压正常者：122/74mmHg,高血压者：151/85mmHg,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,
