1、肝癌治疗新途经,抗血管生成治疗,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,肝癌：全人类的严重威胁 全球常见，中国高发,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,年发病：74.8万年病死：69.6万,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,病死/发病比例接近0.9。,全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生
2、在中国；中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。,肝癌危险因素各不相同,病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV 感染（日本、东亚地区）黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等,巴塞罗那分期指导下肝癌治疗,HCC的自然病程及预后,HCC的自然病程(未治疗者、历史数据),1. Bruix J, et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2. 2. Villa E ,et
3、al. Hepatology 2000;32:2333. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37,单发肿瘤直径9 cm; 或多发肿瘤3 个，且最大肿瘤直径5 cm，全部肿瘤直径总和9 cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者( n = 3401) 的5 年生存率达 69. 9%)，既扩大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。,HCC：复杂的发病机理,慢性肝损害,肝硬变,肝细胞再生,HCC,遗传学改变,正常肝,慢性HCV 肝病,肝硬化,HCC,Marotta
4、 F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954,HCC多因子发病机理包括：肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性 感染性损害 （例如，肝炎病毒） 毒素损害 （例如，
5、酒精、黄曲霉毒素）胚系基因的突变/缺失/扩增 促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因,HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt pathway,EGFR pathway,Raf/MAPK pathway,Akt pathway,Jak/Stat pathway,VEGFR pathway,HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生
6、长及进展,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770,HCC的多种治疗手段,治疗手段多样目前在用的治疗手段:手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等,介入治疗的现状,大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立TACE后VEGF上调、新生血管增生,1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology
7、1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568,抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率,HCC与血管发生,在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子 (VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子与基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4, IL-8,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin
8、 Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,VEGFR2在血管生成中起首要作用,Holmes K, et al. Cell
9、 Signal. 2007;19(10):2003-12.,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,肝癌靶向药物的研究进展,数据来源 http:/www. clinicaltrials.gov.,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,START中国患者亚组结果,START研究中国患者亚组统计报告,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,01,HCC诊治现状,02,HCC信号通路研究进展,03,抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及肝癌靶向药物
10、的研发进展,Contents目录,04,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可,入选2014 ASCO 壁报 highlights session,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准 年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期： B-C期ECOG 评分0 -1,(N=360),随 机,阿帕
11、替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰剂 P.O., Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标：总生存期（OS）次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS），3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,阿帕替尼联合TACE治疗肝癌,Internal Data,治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性,TACE治疗后4-7天给予艾坦治疗500mg qd连续服用8周后进行后续TACE治疗TACE前4天停止服用艾坦,阿帕替尼联合TACE治疗病例实践,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,一 般 资 料,7/25/2
12、018,北京友谊医院放射介入科,28,Case 1,张XX，M，61yo2015年11月原发性肝癌，腹部B超检查示S4段6.74.8cm低回声结节，CT：考虑原发性肝癌PMH：高血压20余年开始行TACE8次，病情稳定2016年7月AFP进行性升高，肿瘤进展2016年8月16日加用艾坦，250mg，qd,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,2016-07,2016-09,2016-12,口服艾坦前,口服艾坦后1月,口服艾坦后4月,Case 1,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,30,2016-07,2016-09,2016-12,Case 1,CASE 2,崔XX，M，58y
13、o2012年8月27日在我院外科行肝癌切除术病理肝细胞癌2012年11月行第一次TACE术2016年8月30日 AFP突然升高既往：慢性乙型肝炎病史30余年于2016年9月1日口服阿帕替尼 250mg qd,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,CASE 2,2016-07 艾坦前,2016-10 艾坦后1月,2017-01 艾坦后4月,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,CASE 2,口服艾坦前,口服艾坦后1月,口服艾坦后4月,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,CASE 2,AFP口服艾坦后明显减低，降至正常,7/25/20
14、18,北京友谊医院放射介入科,2016-07口服艾坦前,2017-01口服艾坦后4月,Child 评分 7分 B级 BCLC 期 C期,Child 评分 5分 B级 BCLC 期 C期,CASE 2,赵XX，M，59yo2016年7月发现肝占位，行PET/CT提示原发性肝癌2016年7月30日行第一次肝动脉化疗栓塞术2016年12月5日口服阿帕替尼250mg qd,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,CASE 3,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,CASE 3,2016年7月行TACE及口服艾坦前,2017年1月第2次TACE及口服艾坦2月后,7/25/2018,北京友谊医院
15、放射介入科,CASE 3,2016-07口服艾坦前,2016-12口服艾坦1月后,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,CASE 3,口服艾坦1月后，肿瘤标志物变化趋势,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,40,Case 4,倪XX，74yo结肠癌术后肝转移3年姑息性右半结肠切除术，术后19周期全身化疗病理：腺癌载药微球：100-300um，后开始服用艾坦,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,41,2016.07.01 CT,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,42,2016.07.01 CT,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,43,2016-07,2016-08,2016-10,2016-12,总结,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,不良反应,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,47,索拉非尼的不良反应,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,48,阿帕替尼的不良反应,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,49,阿帕替尼的不良反应 应对,7/25/2018,北京友谊医院放射介入科,50,总结,有效抑制肿瘤生长，肿瘤治疗新策略近期效果好，提高肿瘤治疗疗效并发症的处理仍需要进一步研究验证,谢 谢！,
