1、Cardiovascular Pharmacology 心血管药理学,Chapter 22,Drugs Used in Congestive Heart Failure,是指在充分的静脉回流的前提下，CO 绝对/相对不足，不能满足全身组织代谢所需的一种病理状态。其主要特征为静脉系统淤血和动脉系统供血不足。,充血性心力衰竭congestive heart failure，CHF,一 心肌的功能和结构变化二 CHF时神经内分泌的变化三 CHF时心肌肾上腺素受体的变化四 治疗CHF药物的分类,1. CHF的病理生理学和治疗药物分类,心肌张力和最大缩短速率下降，即心肌的收缩性下降各种组织器官血流量减少
2、，静脉系统淤血,心肌的功能和结构变化,1.收缩功能障碍,心室顺应性（compliance）降低 心室顺应性是指单位压力变化下所能引起的容积改变，用左室舒张末容积 /左室舒张末压，即：LVEDV/LVEDP表示。其倒数为劲度（僵硬度，stiffness）。,2. 舒张功能障碍,3.结构变化,心肌细胞凋亡心肌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分增多、堆积，胶原量增加而胶原网破坏，心肌组织纤维化，引起功能障碍。,心肌肥厚与重构（remodeling） 心肌细胞肥大和非心肌细胞增生，伴左室形态结构的改变和机械功能的减退等,交感神经的激活 RAS的激活 激素,CHF时神
3、经内分泌的变化,早期：代偿意义后期：不良，使病情恶化,严重CHF时，心肌 1 受体密度下调数目可降低约 50% 左右，对心肌是一种保护机制，可使心肌免受过量的NE的损害。,CHF时心肌-R的变化,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,神经激素,心肌1受体,RAS,CA,心缩力顺应性,心肌肥大、重构,钠水潴留,血容量,静脉淤血,血管收缩,阻抗顺应性后负荷,血管肥厚、重构,前负荷,抗RAA系统药,改善舒张功能药,正性肌力药,-R阻断药,利尿药,减前负荷药,减后负荷药,ACEI,CHF的病理生理过程及可能治疗的环节,1.正性肌力药：强心苷2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药: ACEI，AT1受
4、体拮抗药3.利尿药4.-R阻断药5.其他：血管扩张药，钙通道阻滞药,治疗CHF药物的分类,1.速效类: 毛花苷C(cedilanide) 毒毛花苷K(strophanthin K)2.中效类: 地高辛(digoxin)3.长效类: 洋地黄毒苷(digitoxin),2.强心苷类,cardiac glycosides,强心苷类cardiac glycosides,糖分子,苷元,不饱和内酯环,甾核,药物,吸收率（）,蛋白结合（）,肝肠循环（）,肝脏代谢（）,肾排出（）,t1/2,洋地黄毒苷,90100 97 27 3070 10 57d,地高辛,6085 左室舒张压冠脉血流进入心肌,（心肌变红）,
5、舒张期供血，是冠状动脉血流的重要特点 因此，心率增快致舒张期缩短，会使心肌供血减少。同时，随着心率增快或高钙所致心肌单位时间压力变数增加，心肌氧耗量也同步增多，致使供需矛盾更加突出。,主动脉瓣狭窄或肥厚型心肌病引起主动脉瓣下（心室流出道）狭窄（对冠脉血流的影响相仿可致左室排血阻力升高，心肌作功量和氧耗量增加，并因室壁张力高而使冠脉壁内段血流降低,高血压、肥厚型心肌病或其他原因引起心肌增厚，使冠脉壁内段流程变长，引起终末段冠脉血流减少，导致心内膜下缺血，甚至坏死,心肌肥厚（舒张期）冠脉壁内段流程变长冠脉终末段血流减少内膜下缺血,贫血，血红蛋白低，血氧含量相应下降；肺心病，通气量减少，血氧饱和度低
6、 在这些情况下，即使冠脉血流量正常，由于实际氧含量低，仍可因心肌缺氧而发生心绞痛,各种心律失常除可能在不同程度上影响心脏排血功能外，对冠脉血流也会产生或多或少的不良影响,引起心肌缺血的因素多,心肌供血量下降心肌供血量不稳定心肌需血量增高心脏排血阻力增高冠脉近端压降低冠脉远端压增高冠脉壁内段流程延长血容量过多/不足,冠脉狭窄心律失常劳累/激动/甲亢/发热A瓣狭窄/A痉挛/血脂/血糖/血压高主A瓣漏/休克心衰心肌肥厚休克/心衰/脱水,可用来治疗心绞痛的药（1）,硝酸酯类消心痛、鲁南欣康可缓解心绞痛，但不能降低死亡率钙拮抗剂合心爽、异搏定可缓解心绞痛，不增加心脏事件危险（变异性心绞痛，首选钙拮抗剂
7、）-阻滞剂心得安、阿替洛尔降低死亡率和并发症发生率血小板抑制剂阿斯匹林、抵克立得适用于所有无禁忌症的冠心病患者,可用来治疗心绞痛的药（2）,抗凝剂肝素、华法令适用于其他治疗无效的顽固心绞痛中成药速效救心丸、复方丹参滴丸、麝香保心丸（替换使用）降脂药他丁类、贝特类可显著减少不良缺血事件转化酶抑制剂卡托普里、洛丁新可减少心梗/卒中，特别适于糖尿病者镇静、解焦虑剂安定、芬那露,硝酸酯类:硝酸甘油(nitroglycerin)等 受体阻断药:普萘洛尔(propranolol)等 钙通道阻滞药:硝苯地平(nifedipine)等,常用的抗心绞痛药物,硝酸甘油（nitroglycerin ） 硝酸异山梨酯
8、（isosorbide dinitrate） 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate),2. Nitrates and nitrites,硝酸甘油(nitroglycerin),【化学结构】【体内过程】【药理作用及作用机制】【临床应用】【不良反应及耐受性】,体内过程,肝脏首过效应强，F仅8%舌下含服吸收快，1-2min起效维持20-30min,1.基本作用: 松弛平滑肌,尤其对血管平滑肌最明显(V、A、冠脉）。,药理作用,2.抗心绞痛作用:,扩张V回心血前负荷,心室容积 室壁张力耗O2扩张A(较大量)外阻后负荷室壁张力 耗O2扩张血管BP反射性HR,力耗O2,治疗量时-
9、总耗氧量,(1)耗O2量：,(2)供O2量 (缺血区):,选择性扩张冠脉的输送血管和侧枝血管： 促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺 血区, -改善缺血区的血流供应降低左室充盈压，增加心内膜供血： 回心血量左室舒张末压, 左室壁张力 心内膜血管阻力利于血液从心外膜流向心 内膜缺血区,硝酸甘油,非缺血区 缺血区 非缺血区 缺血区 硝酸甘油对冠脉血流分布的影响,输送血管,阻力血管,（3）保护心肌细胞，缺血性损伤,硝酸甘油释放NO促进PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）生成与释放保护心肌缩小梗死范围。改善心室重构增强心肌电稳定性消除折返、改善传导合并症减少,1.在血管平滑肌C内释放NO,谷胱甘肽转
10、移酶,NO,细胞内的Ca+,松弛平滑肌,硝酸酯类药物,活化鸟苷酸环化酶,cGMP ,作用机制,2.PGI2的生成与释放；3.降钙素基因相关肽合成与释放 激活血管平滑肌C膜 KATP通道细胞膜超极化强烈扩血管。4. NO 抗PC聚集,1.防治各型心绞痛: 2.急性心梗: iv- 耗氧，缺血区供血， 抑制血小板聚集，粘附 缩小心梗面积 *反复连续-要限制用量3.心功能不全: 前后负荷4.急性呼衰和肺动脉高压: 扩张肺血管,改善通气,临床应用,1.血管舒张反应(治疗量):搏动性头痛,面红, 颅内压眼内压,体位性低血压,反射性HR。2.BP过度、晕厥、反射性加重心绞痛(大剂量)3.高铁血红蛋白症(过量
11、/过频):呕吐，发绀 可静注亚甲兰4.耐受性: 可能与 SH 消耗、交感 NS 和 RAS激活、自由基生成有关。,不良反应,尽量小剂量应用, 大剂量时应减少给药次数；采用间歇疗法：补充-SH 供体：乙酰半胱氨酸, 蛋氨酸；应用抗氧化剂：如维生素C注意饮食结构：肉类、蛋白含大量-SH ，水果、蔬菜、奶制品不含-SH 。,减少耐受性产生的措施,1.作用慢、弱、久； 2.个体差异较大，较大剂量易引起头痛， 低血压。 3.用于预防心绞痛发作，心梗引起心衰的 长期治疗。,硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate，消心痛）,1,2 阻断药： 普萘洛尔(propranolol) 吲哚洛尔(pi
12、ndolol) 噻吗洛尔(timolol) 选择性1阻断药：美托洛尔(metoprolol) 阿替洛尔(atenolol) 醋丁洛尔(acebutolol),3. - Adrenergic receptor blockers,【CONMMON DRUGS】,1、降低心肌耗氧量： 阻断1HR,收缩力耗O2量 心室容积，射血时间耗O2,缺点,抗心绞痛机制,选择性扩冠脉血液易流向代偿性扩张的缺血区增加缺血区侧支循环 增加缺血区血液灌注量心率 舒张期相对延长血液易从心外膜流向缺血的心内膜,2、改善心肌缺血区的供血：,3.改善心肌代谢,1)脂肪分解- 心肌FFA ; 2)改善缺血区对G摄取利用，改善糖代
13、谢 耗O2量; 3）增加氧合血红蛋白和氧的解离 增加 组织供氧。,1.心绞痛:稳定型心绞痛对硝酸酯类不敏感或疗效差的伴有心律失常、高血压者禁止用于变异型心绞痛（R)2.心肌梗塞: 缩小梗死区范围，但因抑制心缩力要慎用,临床应用,阻断药与硝酸酯类合用疗效, 不良反应. Why？ - 两药协同降低耗氧量 - 阻断药对抗硝引起的HR,收缩力 - 硝可缩小阻断药所致心室容积 ， 射血时间,硝苯地平(nifedipine) 维拉帕米(verapamil) 地尔硫卓(diltiazem) 普尼拉明(prenylamine),4. Calcium channel blockers,1、降低心肌耗氧量: 阻滞
14、钙通道HR,心缩力耗O2量； 血管扩张, 外周阻力心负荷耗O2量。2、舒张冠状血管 扩张冠脉(输送血管,阻力血管,尤其痉挛血管); 扩张程度: Nif Dil Ver3、保护缺血心肌: 细胞内Ca2+超载 （Ca2+超载氧化磷酸化能力促使细胞死亡）4、抑制血小板聚集: 血小板内Ca2+浓度 5、促进血管内皮细胞产生与释放NO,药理作用,阻滞钙通道C内Ca2+,1.变异型心绞痛疗效显著2.对稳定型，不稳定型心绞痛和急性心梗也有效,临床应用,- 可松弛支气管，适合伴支气管哮喘者 扩冠脉，故变异性最佳 抑制心肌作用较弱，且扩外周血管反射 性加强心缩力，较少诱发心衰 因扩外周血管，适合于外周血管痉挛性
15、 疾病,钙通道阻滞药治心绞痛优点,扩冠，外周A强，对变异型最有效（首选）.与阻断药合用可疗效 Why？ 有报道本药心梗可能 。,！,硝苯地平(nifedipine),扩冠较弱，多不单独用于变异型；与阻断药合用可疗效，但合用时抑制心脏明显，应慎重！伴有心衰、心动过缓、窦房/房室阻滞者禁用。,维拉帕米(verapamil),1.作用强度介入维拉帕米和硝苯地平 之间2.伴心衰、心动过缓、窦房/房室阻滞者 慎用。,地尔硫卓(diltiazem),5. Other Anti- Angina Pectoris Drugs,丹参酮-A磺酸钠- 抑制血小板聚集及血栓形成，改善缺血心肌的乳酸代谢-抗心脑缺血用于
16、心绞痛、心梗，冠心病尼可地尔 释放NO cGMP增加促进K+外流，抑制Ca2+内流血管扩张、保护心肌主要用于变异型心绞痛,这些药虽然都具有抗心绞痛的作用，但是它们的药理特性、作用机理、适应证和副反应却不相同，并非可以任意使用的。应该根据具体病情，合理选药。要想使用得当，可参考以下规律,特殊情况导致心绞痛处理,高血压降压药心动过速阻滞剂、异搏定心动偏快合心爽心动偏慢消心痛、鲁南欣康肥厚梗阻型心肌病阻滞剂、异搏定心功能减退强心、利尿、ACEI肺心病祛痰、平喘、吸氧脱水补水,贫血营养、铁剂、小量输血焦虑紧张 镇静解焦虑药心律失常 抗心律失常高粘血症（高糖、脂） 根据病因处理，抗高粘巨球蛋白血症 相应
17、处理严重主动脉瓣病变、肥厚梗阻型心肌病 手术,硝酸酯类的抗心绞痛作用很好，缺点为很容易发生耐药，因而疗效降低甚至消失。其长效制剂并无更多优越性，有的专家认为更易产生耐药。有时仅用硝酸酯类数日，耐药即已发生，好在停药10多小时即能恢复其药效。可见，一般每日几次长期服用并不合适。,偶尔发生心绞痛的人，不必每天服药，只须把药带在身边，备而不用面临体力劳累或情绪激动的情况，担心发病，可在事先服一次药容易在上班时发病的，可在早晨和中午服药在频发心绞痛的情况下才需要每日服用3、4次，但持续710天即应试行停药如果停药即发心绞痛，应交替使用其他抗心绞痛的药物,受体阻滞剂和钙离子拮抗剂作用较稳定，适于较长期使
18、用。但少数长期服用大剂量受体阻滞剂者，突然停药可能诱发心绞痛，故宜逐渐减量再停，较为妥当 老年人使用异搏定，应注意心率减慢的程度。个别老年人可致心率显著缓慢，甚至诱发传导阻滞或病窦综合征,通过以上讨论可知，一遇胸闷胸痛（心绞痛？）就认为是冠心病，而且不细问病史，不查体，想当然地给予消心痛、硝酸甘油或速效救心丸等药，是非常片面的想法,Chapter 24,Drugs Used for Treatment of Angina Pectoris,缺血性心脑血管病的病理基础,动脉粥样硬化是缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。动脉粥样硬化病因、病理复杂，
19、涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类。,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【动脉粥样硬化的发病机理】,动脉粥样硬化危险因素,主要危险因素吸烟高血压TC或LDLHDL 糖尿病高龄,协同危险因素肥胖腹部肥胖体力活动过少家族史行为、性格、社会因素种族、文化,条件危险因素,TGLDL-c同型半胱氨酸脂蛋白a凝血因子炎性标志物（c-反应蛋白）,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化的形成,动脉粥样硬化,缺血性心脏病中事件进
20、程,危险因素,心衰死亡,内皮功能不全,CAD,心肌缺血,心梗,重构,进行性扩大,心律失常 SCD 心肌丧失,心绞痛 无症状,脂蛋白系统,血脂即血浆中所含的脂类。脂蛋白：乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,【脂蛋白的生理功能】,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化
21、学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,【脂蛋白的临床意义】,血浆脂质代谢紊乱,血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL） 浓度正常浓度中间密度脂蛋白（IDL）或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常 都称为血浆脂代谢紊乱 血脂代谢紊乱有原发性和继发性之分。前者是由于遗传缺陷，使血脂蛋白的合成、组成、结构和释放发生某种缺陷，或参与血脂代谢的酶或受体的数量或功能发生某种缺陷，一般称为家族性脂代谢紊乱。继发性脂代谢紊乱，多由于糖尿病、甲状腺功能紊乱、肝病和肾病等引起的。,临床高脂血症的分类,血浆脂质代谢紊乱与动脉粥样
22、硬化,血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素。 大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。,动脉粥样硬化过程的关键步骤,内皮功能不全,吸烟、高血压、炎症、DM,NO，血管收缩异常,血小板黏附、聚集,细胞因子、细胞粘
23、附分子,自由基,氧化的LDL,内皮通透性,单核细胞趋化,生长因子,平滑肌细胞增殖、移行,进入内皮下间隙,脂质条纹,泡沫细胞,脂质斑块,抗动脉粥样硬化药物,抗高血压药抗血小板药调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类黏多糖和多糖类,ACEI / ARB,CCB,-RB,调血脂药,一、主要降低TC和LDL的药物二、主要降低TG及VLDL的药物三、降低 Lp（a）的药物,HMG-CoA还原酶抑制药,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A ，HMG-CoA）还原酶抑制药是治疗高胆固醇血症的药物，也称他汀类（statins）,美伐他汀,洛伐他汀,普
24、伐他汀,辛伐他汀,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,【他汀类】,【他汀类】,B,B,TG,CMR/IDL,C-II,CM/VLDL,LPL,A-I,CE,CE,FC,FC,LCAT,A-I,ABC1,Macrophage,Mature HDL,Nascent HDL,LDLR,HL,STATINS,STATINS,STATINS,?,HMG-CoA还原酶抑制药的药理作用及机制,1对HMG-CoA还原酶的作用 抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成 2对LDL受体的影响 通过刺激细胞表面使LDL受体合成和数量增加。3对脂质和脂蛋白浓度的影响 阻断MVA的合成，使MVA的代谢产物胆固醇等合成下降，从而降低了血中胆固醇的浓度。本类药在降低LDL、TG的同时，还能够升高HDL水平，此点有别于其它类型的降血脂药。,
