1、第十三章 非甾体抗炎药,（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解热作用。 什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？,第一节 非甾体抗炎药的作用机制,一、炎症的病理炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制.炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质(如组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)；（2）扩张血管；（3）增加血管通透性和渗出液；（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用；（5）结缔组织细胞增生。,前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个重要的炎症介质。
2、寻找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径:研究炎症介质（如前列腺素）的化学结构及其生物活性;寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂。 NSAIDs是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。,第一节 非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理,二、PGs及相关物质的生物合成和作用,1、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基不同可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。 如PGF系列的结构：9位、11位均有-羟基取代 侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF2 9-位取
3、代基的立体化学，用、标示，如PGE2,前列烷酸 prostanoic acid,第一节 非甾体抗炎药的作用机制,（一）前列腺素及相关物质的合成和作用,2、前列腺素的生物合成和作用 前列腺素(PGs) 花生四烯酸(AA) 血栓素(TXs) 前列环素(PGI2) 白三烯(LTs) 前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。当细胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激)，由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解磷脂， AA被释放。,第一节 非甾体抗炎药的作用机制二、PGs及相关物质的生物合成和作用,释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途径合成
4、LTs。,第一节 非甾体抗炎药的作用机制二、PGs及相关物质的生物合成和作用,细胞磷脂膜,磷酸脂酶A2,花生四烯酸AA,环氧合酶COX,PG过氧化酶,环内过氧化物,化学上很不稳定,环氧合酶(COX)代谢途径,图13-1 前列腺素的生物合成,PG内过氧化物E异构酶,PG内过氧化物还原酶,古胱甘肽-S-转移酶,环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网具有很高的活性。 近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式(同功酶)COX-1和COX-2。,(二) 血栓素的生物合成和作用,血栓素合成酶,前列环素合成酶,AA代谢的另一条途径为脂氧酶(LO)途径。脂氧酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。,细胞膜磷脂,磷脂酶A
5、2,12-脂氧化酶,5-脂氧化酶,LTA合成酶,（三）白三烯的生物合成和作用,LTA水解酶,古胱甘肽-S-转移酶,图13-3 AA的脂氧化酶的代谢途径,谷氨酰转移酶,谷氨酰转移酶,甘氨酰转移酶,LTB4,LTF4,LTA4,LTE4,3、花生四烯酸代谢产物的作用 前列腺素(PGs) PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。 血栓素(TXs) TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 白三烯(LTs) 白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与加
6、剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。,三、非甾体抗炎药的作用机理 非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢（即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解热、镇痛作用的主要机制。,第一节 非甾体抗炎药的作用机制,大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作用依赖于药物的浓度。 如：吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂；乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。 为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？,因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂，它可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用。 而
7、乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成为不可逆抑制。 这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶的强抑制剂。,第二节 解热镇痛药,苯胺类水杨酸类吡唑酮类,第二节 解热镇痛药,一、苯胺类 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 本品是花生四烯酸环氧合酶的抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用。临床上用于发热、头痛、神经痛等。,对乙酰氨基酚的合成及进展,二、水杨酸类乙酰水杨酸 (阿司匹林，Aspirin)1898年德国Bayer药厂的Hoffmann发现的具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用的药物。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。,本品合成是以水杨酸为原
8、料在硫酸催化下，用醋酐乙酰化制得。,乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基和邻位酚羟基进行结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。,乙酰水杨酸(阿司匹林，Aspirin),水解性： 遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解，生成水杨酸和乙酸，水杨酸具酚羟基容易氧化，氧化后形成一系列醌式有色化合物，颜色逐渐变深。弱酸性： pKa3.5, 在胃及小肠中解离少，易于吸收。,三、吡唑酮类,安替比林1884年意外发现，具3-吡咯酮结构,氨基比林，引起白细胞减少和粒细胞缺乏，1982年我国予以淘汰,毒性低,安乃
9、近,第三节 非甾体抗炎药,指20世纪40年代后问世的环氧合酶抑制剂。具有解热镇痛作用，但主要用于炎症的对症处置。3，5-吡唑烷二酮芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类COX-2抑制剂,第三节 非甾体抗炎药,一、3，5-吡唑烷二酮保泰松（phenylbutazone)羟布宗phenylbutazone的体内代谢产物,毒性低。,二、芳基烷酸类 芳基烷酸类药物包括的品种较多，是目前研究开发速度较快的一类，已有数十种上市，其中如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使用。 根据其结构的特点，可分成芳基和杂环芳基乙酸类芳基和杂环芳基丙酸类,（一）芳基乙酸类,1、
10、吲哚乙酸衍生物 设计思路: 1)5-羟色胺是炎症介导物质2)风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高,色胺酸,具吲哚环,（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物,筛选了350个吲哚衍生物,得到吲哚美辛（indometacin),抗炎作用强于Aspirin 和 phenylbutazone, 后来进一步研究其作用机制: 发现同其他NSAID一样是作用于COX,桂美辛,吲哚美辛,（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物,3位羧基抗炎活性必需,位引入甲基有活性，羟基活性下降,5位的甲氧基可替代（其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基和F）,N上酰化取代物活性好，常用芳酰基,羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效,构效关系：,1,2,
11、3,4,5,（二）芳基丙酸类布洛芬(ibuprofen) 本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用相应较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服用本品。 用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等症。,布洛芬(ibuprofen),Ibuprofen临床用于消旋体，(S)-异构体有消炎镇痛活性Ibuprofen的合成（作业）,手性C,（二）芳基丙酸类,芳基丙酸类为目前临床常用的抗炎药，重要的药物见表13.1 P320,羧基连接在平面结构的芳环上与芳环的距离为1个或1个以上的C,羧基的位引入甲基或乙基，限制羧基旋转,芳环取代基应在间位,在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样,习题,简述解热镇痛药的作用机理简述芳基丙酸类药物的构效关系。,用适合的方法合成Ibuprofen,
