1、生物碱吗啡及其吗啡衍生物的研究,苏亚伦,前言鸦片发展的历史吗啡的研究吗啡衍生物的研究吗啡类解毒药物的研究哌啶类合成镇痛药杜冷丁的研究戒毒药物的研究寄语,前言,从天然药物或中草药中，经过药理筛选、活性追踪、提取分离得到了活性化合物，只是一类创新药物研究的前期阶段。即使一些天然活性化合物本身可以开发成为新药，但从成功分离、确定结构到真正的开发成功也还要走很长的一段道路。,不少天然活性产物存在某些研发的问题，例如化合物药效不理想、存在一定的毒副作用；含量太低，难以从天然植物中提取；结构过于复杂，合成也过于困难，所以没有直接开发利用前途。我们只能以它们作为先导化合物，在经过一系列的化学修饰或结构改造后
2、，对得到的衍生物进行定量构-效关系的比较研究，才有可能发现比较理想的活性化合物，并继续研究开发成为新药上市。,始于20世纪初的生物碱全合成、结构修饰仍然是化学学科中一个活跃和激动人心的领域。自然界存在的生物碱所表现的生化、药理意义，其在医药等方面的应用前景，以及所具有多样而独特结构的挑战性，一直在激发人们发展新化学的灵感。今天我们以吗啡化合物的历史发展、化学合成和结构修饰为例，来了解天然产物化学合成、结构修饰对新药研究的重要意义。,鸦片发展的历史,道光二十年（1840）年的鸦片战争（Sino-British Opium War）改变了中国的历史，也改变了香港的命运，中国从此成为殖民地、半殖民地
3、国家。,嘉庆中叶后，清朝的统治日趋衰落。外国商人为摄取暴利，从华南将大量鸦片走私输入中国，鸦片的输入量由道光即位之初的四千余箱，到道光十八年，已猛增到四万零二百箱。鸦片的泛滥，影响了民众的身心健康，使吏治败坏导致中国白银外流，清政府财政收入巨减。因此清政府派遣钦差大臣林则徐抵达广洲，开展禁烟，严查烟贩，整顿水师，晓谕外商呈交鸦片。同年四月二十二日，在虎门海滩当众销毁二万余箱鸦片。中国的禁烟措施，遭遇英国政府的强烈反应。道光二十年夏，由四十八艘舰船和四千余名官兵组成的英国远征军封锁了广州珠江口，第一次鸦片战争爆发。,第一次鸦片战争 道光二十二年，英军攻陷吴淞口炮台，守将陈化成战死。之后，英军侵占
4、上海，宝山，又闯入长江，攻陷镇江，直抵江南重镇-南京城下。同年七月二十四日，清政府在英军的炮口下，被迫签定了丧权辱国的南京条约。这是清政府第一份不平等条约。他规定中国割让香港，赔偿二千一百万银元，广州，厦门，福州，宁波，上海五个口岸城市对外通商，此外英国还享有协议关税，领事裁判权和片面最优惠国待遇等特权。美国，法国随之也先后胁迫清朝政府与他们签订了不平等条约。道光二十九年，葡萄牙驱逐中国在澳门的官吏，停付租金，公然强占了澳门。,第二次鸦片战争 英、法、美向清政府又提出了包括中国全境开放、鸦片贸易合法化等无理要求，遭到了清政府的拒绝。随后，英法共同策划了侵略中国的第二次鸦片战争。1858年4月，
5、英法舰队到达大沽口外海面。5月20日，联军发动进攻，大沽炮台在经过顽强抵抗后失陷。英法舰队随即溯白河(即海河)而上，到达天津。清政府慌作一团，立即派大学士桂良等赶往天津议和。在英法的威吓下，桂良于6月下旬分别与英、法签订了可耻的卖国条约中英、中法天津条约。中国给英国赔款白银400万两，法国200万两。,1860年4月，英、法全权代表额尔金和葛罗率大批军队再度开到中国。8月24日占领天津。清军退守张家湾、通州(今通县)一线。9月21日在通州八里桥打败清军。次日，咸丰皇帝仓皇逃往热河。10月初，联军占领圆明园，在恣意抢劫破坏之后，又放火焚烧。13日，北京留守当局向英、法投降，交出安定门，联军兵不血
6、刃控制了北京城。10月下旬，清政府代表、恭亲王奕欣与英、法代表先后交换天津条约批准书，并订立北京条约。第二次鸦片战争至此结束。北京条约规定：开天津为商埠；准许华工出国；割让九龙司地方给英国；发还天主教资产；对英、法赔款增加到800万两。,什么是鸦片？,鸦片俗称大烟、烟土。鸦片为医学上的麻醉性镇痛药，是从一种草本植物-罂粟中提炼出来的。罂粟，是一种一年生的栽培植物，一般种植在海拔高至米的地方，其植株约高米，每年二月播种，四、五月份开花，花呈白、红、紫等颜色，每朵花有四个花辩，其叶子大而光滑，呈带有银色光泽的绿色，当其果实成熟时，花辩自然脱落。罂粟本身不是毒品，但它是鸦片制品的原料，从罂粟中可得到
7、象鸦片、吗啡、海洛因、可待因等等毒品。,鸦片有生、熟之分。生鸦片的获取，是通过小刀将罂粟的蒴果轻轻划破，搜集其白色乳汁，暴露于空气中，由于氧化作用，乳汁干燥凝结后变成褐色，有些品种则呈黑色；可制成圆块状、饼状或砖状。生鸦片一般表面干燥而脆，里面则保持柔软和有粘性，具有强烈的、令人作呕的气味，有点象氨味陈旧的尿味，味很苦。为保持湿润，通常用玻璃纸或塑料纸包装。,生鸦片中除了15%至30%的矿物质、树脂和水份外，还含有10%至20%的特殊生物碱。这些生物碱可分为三类： 第一类是吗啡类生物碱，其中又包括三种成份：吗啡，在鸦片中含有10-14%；可待因，这是吗啡的甲醚，在鸦片中含1-3%；蒂巴因，在鸦
8、片中约含0.2%。 第二类是罂粟碱类生物碱，在鸦片中的含量为0.5-1%。 第三类是盐酸那可汀类生物碱，在鸦片中的含量为3-8%。,生鸦片需进一步加工处理后，方可供吸毒者使用，可吸鸦片即熟鸦片。熟鸦片就是生鸦片经过烧煮和发酵后，制成条状、板片状或块状；其表面光滑柔软，有油腻感，呈棕色或金黄色，通常包装在薄布或塑料纸中。吸食时，熟鸦片可发出强烈的香甜气味。吸鸦片烟者把其搓成小丸或小条，在火上烤炊软后，塞进烟枪的烟锅里，然后翻转烟锅对准火苗，吸食燃烧产生的烟。一个烟瘾不大的吸烟者每天吸十至二十次，而烟鬼每天需吸百余次。当前最普遍的吸食方法，是一下吃上一、二个小鸦片丸，或把鸦片溶于水中，注射其溶液。
9、有些吸烟者还把鸦片燃烧后的残渣保存起来，以备缺烟时重新使用。,一般而言，最初几口鸦片的吸食令人不舒服，可使人头晕目眩、恶心或头痛，但随后可体验到一种伴随着疯狂幻觉的欣快感。为了达到麻木的瞑想状态，吸烟者需要纹丝不动和安静。吸食鸦片者在相当长的时间内尚能保持职业和智力活动，但如果吸烟太多，则变得瘦弱不堪，面无血色，目光发直发呆，瞳孔缩小，失眠，对什么都无所谓。长期吸食鸦片，可使人先天免疫力丧失，因而人体的整个衰弱使得鸦片成瘾者极易患染各种疾病。吸食鸦片成瘾后，可引起体质严重衰弱及精神颓废，寿命也会缩短；过量吸食鸦片可引起急性中毒，可因呼吸抑制而死亡,名字来历: 鸦片俗名大烟，是一种毒品。那么，鸦
10、片一词是如何得名的呢？ 鸦片是用罂粟果的汁烘干制成。罂粟原先产于南欧及小亚细亚，在公元前五世纪左右，希腊人把罂粟的花或果榨汁入药。发现它有安神、安眠、镇痛、止泻、止咳、忘忧的功效，希腊人称其音为“阿扁”。公元六世纪初，阿拉伯人把罂粟传到了波斯，波斯人变“扁”音为“片”，称其为“阿片”。在公元七八世纪的时候，罂粟作为药材从印度等地传入中国，中国人把“阿”音又发成了“鸦”音。从此，在中国就有了“鸦片”一词。,吗啡的研究,1804年德国化学家Sertrner 首次从鸦片中分离出吗啡。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒,他本人吞下这些
11、粉末后也长眠不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morphus）的名字将这些物质命名为“吗啡”。,1.吗啡的发现,2.吗啡的来源(1).罂粟科(papaveraccae)罂粟-未成熟果的浆汁(2).阿片中至少含有25种生物碱，吗啡(Morphine)含量最高，是主要镇痛成分。,阿片成分,吗啡 10%可待因0.5%蒂巴因0.2%罂粟碱1.0%那可丁6.0%,提取分离得吗啡,确定分子式,全合成成功,证明绝对构型,阐明化学结构,发展Timeline,阿 片,滤 液,提取液,碱 液,粗 品,精 品,水,生石灰,加热,过滤,溶剂提取,碱化分层,盐析,过滤,精制,成盐,工艺流程,纯净的吗啡为无色或白
12、色结晶或粉末，难溶于水，易吸潮。而随着杂质含量的增加颜色逐渐加深，粗制吗啡则为咖啡似的棕褐色粉末。因此在“金三角”地区，吗啡碱和粗制吗啡又称为“黄皮”、“黄砒”、“1号海洛因”等。在非法买卖中，“黄皮”论“个”数进行交易，每个重1公斤。 东南亚的吗啡产品有“999”、 “AAA”、 “OK”等商标，呈白色、浅黄或棕色,鼻闻有酸味，但吸食时有浓烈香甜味。在同样质量下，注射吗啡的效果比吸食鸦片强烈10-20倍。所以为了更好地利用吗啡的临床药理作用,医用吗啡一般采用吗啡的硫酸盐、盐酸盐或酒石酸盐。因为它们易溶于水,可制成针剂使用.,Morphine的作用机制 Morphine是、三种受体的激动剂作用
13、强度： ,阿片受体的兴奋效应,3 吗啡的具体药理作用表现为：,（1）强烈的麻醉、镇痛作用。吗啡的麻醉、镇痛作用是自然 存在的任何一种化合物无法比拟的。它的镇痛范围广泛，几乎适用于各种严重疼痛包括晚期癌变的剧痛，一次给药镇痛时间可达4-5小时，并且镇痛时能保持意识及其他感觉不受影响。此外还有明显的镇静作用，能消除疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，显著提高患者对疼痛的耐受力。（2）吗啡能抑制大脑呼吸中枢和咳嗽中枢的活动，使呼吸减慢并产生镇咳作用。（3）吗啡作用于心血管系统可引起体位性低血压及心动过缓。,（4）对胃肠道平滑肌、括约肌有兴奋作用，使它的张力提高，蠕 动减弱，因此有止泻和治便秘的效
14、果。吸食吗啡对神经中枢的副作用表现为嗜睡和性格的改变，引起某种程度的惬意和欣快感；在大脑皮层方面，可造成人注意力、思维和记忆性能的衰退，长期大剂量地使用吗啡，会引起精神失常的症状，出现幻想和幻觉；在呼吸系统方面，大剂量的吗啡会导致呼吸停止而死亡。吗啡的极易成瘾性使得长期吸食者无论从身体上还是心理上都会对吗啡产生严重的依赖性，造成严重的毒物癖，从而使吗啡成瘾者不断增加剂量以收到相同效果。吸食吗啡的戒断症状有：流汗、颤抖、发热、血压高、肌肉疼痛和挛缩等。,4 吗啡的化学研究 自从德国化学家Sertrner从鸦片中分离出了其主要活性成分吗啡，1923年Gulland和Robinson确定了吗啡的化学
15、结构，1952年Gate和Tschudi完成了吗啡的化学合成工作，开创了吗啡类镇痛药研究的先河，为化学简化、修饰吗啡，合成镇痛药的开发打下了基础。（参考文献：Gate and Tschucdi,J.Am.Chem.soc.1952.74.1109）,吗啡编号,吗啡环编号,吗啡的立体构象,结构和命名17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-3, 6-二醇,结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组成的刚性分子整个分子呈T型,光学活性,天然存在的吗啡为左旋体五个手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,几何异构,乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式乙胺链与C-4，
16、5的氧桥反式,乙胺链,B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式,小 结 吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由5个环稠合而成的复杂立体结构，含有5个手性中心，5个手性中心分别为5R，6S，9R，13S，14R。五个环绸合的方式为：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。,有效的吗啡构型是左旋吗啡，而右旋吗啡完全没有镇痛及其他生理活性。左旋吗啡对所有的疼痛都有效，但是容易成瘾。左旋吗啡还具有呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。左、右旋体药效作用的截然不同，可以看到吗啡类的镇痛活性与其立体结构严格相关。,吗啡的结构中含有五个重要的官能
17、团，这些官能团决定了吗啡的化学性质。吗啡结构的3位是具有弱酸性的酚羟基，17位是碱性的N-甲基叔胺，因此，吗啡具有酸碱两性，有两个Pka，分别为9.9（HA）和8.0（HB+）。通常将吗啡的碱性基团与酸，如盐酸、硫酸等成盐后供药用，如临床常用的盐酸吗啡。,吗啡结构的6，7，8位为烯丙醇的结构体系，而E环是由连接A环和C环的形成的，相当于二氢呋喃环。烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性条件比较敏感。当吗啡在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine），可兴奋中枢的呕吐中枢，起到催吐的作用。,吗 啡,阿扑吗啡,吗啡结构中的3位酚羟基除具酸性外，还易被氧化。吗啡遇空气和光
18、照发生氧化生成伪吗啡（Pseudomorphine）,又称双吗啡（Dimorphine）和N-氧化吗啡，其中，伪吗啡的毒性较大。因此，应对吗啡避光保存。,吗啡,伪吗啡,N氧化吗啡,吗啡的鉴别反应,a, 铁氰化钾+三氯化铁作用b, 中性三氯化铁试液c, 甲醛硫酸试液d, 钼酸铵硫酸溶液e, 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f, 亚硝酸反应,鉴别反应 ： A, 铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾,再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色可待因无此反应,鉴别反应 B, 中性三氯化铁试液 呈蓝色,鉴别反应 C, 与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色D, 与钼
19、酸铵硫酸溶液（Frhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,吗啡的合成路线如下(参考文献：Total Synthesis of () Morphine .Organic Letters . 2006.8(23). 5311-5313)：,参考文献：（ref.1:Hong,C.Y:Kado,N.J.Am.Chem.Soc.1993.115.11028:ref.2:Plaumann,h:Kaey,B.Tetrahedron,Lett.1979.4951.ref.3:Ri
20、ce,K,C.J.Med.Chem.1977,20.164）,吗啡衍生物的研究,1.吗啡衍生物的概述： 吗啡临床用做镇痛药物，由于其毒副作用，尤其是成瘾性和呼吸抑制作用较为突出，因此，需要对吗啡进行结构改造。为了研究吗啡中所含有的有效基团，人们合成了大量的吗啡衍生物，并从中总结出了吗啡的活性位点。 吗啡结构中含有三个极性基团：3位的酚羟基，6位的羟基和叔胺。因为阿片类镇痛药是作用于中枢神经系统的，增加药物的亲脂性有助于其通过血脑屏障，提高脑内药物的含量。人们将3位酚羟基烷基化后得到了可待因（Codeine）、乙基吗啡（Ethyl-morphine）和苄基吗啡（Peronine）等。,结构改造
21、目的:克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,酚羟基被醚化、酯化，活性及成瘾性均下降，酚羟基是必要基团,羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加,N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂,双键可被还原，活性及成瘾性均增加,3位酚羟基烷基化后，镇痛活性降低，成瘾性也相应降低。可待因的镇痛作用是吗啡的1/61/12，成瘾性小，可作为镇咳药。乙基吗啡的镇痛强度与副作用介于可待因及吗啡之间。可待因在体外实验中显示其活性仅有吗啡的0.1%，而体内试验显示为吗啡的20%活性，将可待因直接注入中枢神经系统，没有生理活性现象，这表明酚羟基甲基化后的可待因在体内可以转化为
22、吗啡而产生生理活性，同时说明3位酚羟基是重要的活性结构。,可待因,乙基吗啡,苄基吗啡,吗啡6位上的羟基经过烷基化或者去羟基后，得到的一系列化合物的镇痛活性并没有减弱，而是增强了，同时副作用也增大了。如异可待因（Hetero-codeine）是6位甲基化的产物，其活性是吗啡的5倍，而6-去羟基吗啡的活性与吗啡相似或略强。这表明6位不是活性位点。吗啡的3，6-二乙酸酯就是海洛因（Heroin），它的活性是吗啡的两倍，是主要毒品之一。,异可待因,海洛因,对 N-甲基基团的研究表明，氮原子形成的叔胺结构是必须的，而甲基并不是必要的。甲基缺失形成仲胺，活性下降75%，而成为季胺盐，则完全没有活性，这可能
23、是由于极性太大，无法通过血脑屏障引起的。在氮上的烷基取代，从甲基到丁基，取代吗啡的活性逐步减弱，而连接上更大的基团时，活性又会增加。苯乙基吗啡（N-苯乙基去甲吗啡）, 它的镇痛作用为吗啡的14倍。 除了吗啡结构中的三个极性基团，人们对吗啡结构中的其他部分进行合成对比研究后,发现7，8位的双键并不是活性位点。,氢吗啡酮（Hydromorphine）是将吗啡结构中的7，8位双键还原及6位羟基氧化成酮而得到的，其镇痛活性是吗啡的8倍。当氢吗啡酮14位上的氢原子用羟基取代，得到羟基吗啡酮（Oxymorphine），镇痛作用显著增加。显示可能受体上存在有一个氨基酸残基，能与14位羟基形成氢键类作用力结合
24、，或者14位的羟基可能诱导叔胺形成季胺而增加氮原子的正电性，使结合能力增强。,苯乙基吗啡,氢吗啡酮,羟吗啡酮,2.吗啡衍生物的药理作用及其合成路线 2.1 可待因的药理作用、合成路线可待因的作用：与吗啡相似，但比吗啡弱。其镇痛作用按等效剂量算，为吗啡的1/2，但比解热镇痛药略强。对咳嗽中枢的抑制虽不如吗啡强，但已能达到满意镇咳效果。其欣快感和成瘾性均比吗啡弱，主要用于镇咳和镇痛。可待因是一个典型的中枢性镇咳药，新的镇咳药常以它为标准而比较其作用强度。可待因性状：白色细微的针状结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。用法和用量：口服：每次15-30mg，每日3次。极量，每次100m
25、g。皮下注射：每次15-30mg，每日3次。,可待因的药理作用,可待因能直接抑制大脑的咳嗽中枢，止咳作用迅速而强大。咳嗽中枢受到抑制后，对呼吸道感受器传来的神经冲动不敏感，不能发出咳嗽冲动。而咳嗽是呼吸道受到刺激时（化学、物理、炎症因素）所引起的一种防御性反射活动，有利于呼吸道分泌物的排出。 可待因口服吸收的快而完全。一次服药后约1小时后达到最大效应，可维持34 小时。适用于各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤其适用于伴有胸痛的剧烈干咳，因此药还有镇痛作用。 由于可待因止咳作用很强，很多人都认为它是最好的止咳药，其实不然，可待因的毒副作用很大，如果使用不当，会产生不良后果。主要有：,（1）不
26、能长期服用，否则可成瘾，也可产生耐受性，止咳作用逐渐减弱甚至消失，有的人会引起便秘。 （2）可待因可以抑制呼吸道腺体分泌和纤毛运动，不利于排痰，对有少量痰的剧烈咳嗽的人应与祛痰药并用。 （3）痰多的人禁止使用可待因止咳，因咳嗽中枢被抑制后，咳虽然止住了，但痰也排不出来了，使大量痰液阻塞呼吸道，容易继发感染而使病情加重。,体内过程：口服吸收快而完全，生物利用度为40-70%。口服用药后30-40分钟起效，作用持续3-4小时；皮下注射，10-30分钟起效，作用持续2-4小时。药物主要在肝脏代谢，代谢产物从尿中排出。 不良反应和注意：偶有恶心、呕吐、便秘、眩晕等不良反应。每次口服量超过60mg时，能
27、抑制呼吸中枢，也可引起兴奋及烦燥不安等副作用。长期应用本品易产生耐受性、成瘾性，应控制使用。由此可见，可待因这种止咳药，不是所有的人都能用，一定要适合自己的病情，不要盲目服用，必要时应请医生指导,吗啡到可待因的反应（3位上基团变化的反应）：,由此可以类推吗啡到乙基吗啡、苄基吗啡、苯甲基吗啡、乙酰基吗啡等等在3位变化的化合物形成。,吗啡,可待因,吗啡,异可待因,吗啡到苯乙基吗啡的反应路线（N上基团变化的反应）,吗啡,醋酸苷,海洛因,吗啡到异可待因的反应为（6位上基团变化的反应）,因为3位和6位上的羟基活性不一样,3位酚羟基比较活泼,相对容易被氧化,一般要将3位上羟基变成烷氧基,需要用重氮烷或者硫
28、酸酯类作为试剂；6位羟基相对来说比较缓和,要在这个位置上变成烷氧基,一般需要用碘化烷作为试剂。 如果想在N上进行变化时候，一般是通过先去甲基化，然后再找合适的试剂和原料反应。,2.2 海洛因的发现、药理作用以及合成路线,a: 海洛因的发现 海洛因即二乙酰吗啡，鸦片毒品系列中最纯净的精制品，是目前我国吸毒者吸食和注射的主要毒品之一。1874年英国化学家C 莱特在吗啡中加入冰醋酸等物质，首次提炼出镇痛效果更佳的半合成化衍生物二乙酰吗啡即海洛因。海洛因为白色粉末，微溶于水，易溶于有机溶剂，盐酸海洛因易溶于水，其溶液无色透明。最初的海洛因曾被用作戒除吗啡毒瘾的药物，后来发现它同时具有比吗啡更强的药物依
29、赖性，常用剂量连续使用两周甚至更短即可成瘾，由此产生严重的药物依赖。目前国际上对毒品的排列分为十个号，主要是鸦片、海洛因、大麻、可卡因、安非他明、致幻剂等十类，其中海洛因占据第三、第四号，即三号毒品和四号毒品，因此世界上人们普遍称之为“三号海洛因”、“四号海洛因”。,由于这样的习惯叫法使人们误以为还有一、二号海洛因，实际是吗啡或吗啡盐类。三号海洛因又称为“香港石”、“棕色糖”、“白龙珠”等，是将盐酸吗啡经化学过程产生二乙酰吗啡后，再添加大量的稀释剂（如士的宁、喹咛、莨菪碱、阿斯匹林、咖啡碱等）而制成的颗粒状毒品，有时也有粉末状的，颜色从浅灰色到深灰色。三号海洛因中二乙酰吗啡和单乙酰吗啡的总含量
30、一般为25%-45%，咖啡因含量在30-60%，一般有掺假。四号海洛因是在盐酸吗啡经乙酰化反应后不对其进行稀释，而是提纯，然后经过沉淀，予以干燥。其中二乙酰吗啡含量一般在80%以上，最高可达98%。,纯的或高纯的四号海洛因是一种白色、无味、透明的粉末，且非常细腻以致擦在皮肤上会消失。但如果制造不好则会呈现浅黄色、粉红色、沙色或棕色的粗糙粉末甚至是颗粒状。目前国际上对毒品海洛因的鉴定只定性不定号。 b：海洛因的药理作用具体表现为 海洛因进入人体后，首先被水解为单乙酰吗啡，然后再进一步水解成吗啡而起作用。因为海洛因的水溶性、脂溶性都比吗啡大，故它在人体内吸收更快，易透过血脑屏障进入中枢神经系统，产
31、生强烈的反应，具有比吗啡更强的抑制作用，其镇痛作用亦为吗啡的4-8倍。,C:海洛因的合成路线为：,吗啡,海洛因,海洛因的合成比较简单,但是海洛因的成瘾性特别强, 现在依然是主要毒品之一。海洛因可用鼻嗅、吸食、皮下注射和静脉注射，其中后两种方法较常见。,据测定，海洛因对人体的毒性是吗啡的五倍以上，吸食海洛因二次后，大多数情况下都会使人上瘾，产生生理和心理依赖。 海洛因的戒断症状一般表现为：焦虑、烦躁不安、易激动、流泪、周身酸痛、失眠、起“鸡皮疙瘩”、有灼热感、呕吐、喉头梗塞、腹部及其他肌肉痉挛、失水等。还出现神经质、精神亢奋、全身性肌肉抽搐、大量发汗或发冷。 海洛因中毒的主要症状是：瞳孔缩小如针
32、孔，皮肤冷而发黑，呼吸极慢，深度昏迷，呼吸中枢麻痹，衰竭致命。 我国海洛因的主要毒源地是位于老挝、泰国、缅甸三个国家接壤“金三角”地区。而被滥用的海洛因一般都不纯，主要含有二乙酰吗啡、单乙酰吗啡、乙酰可待因、那可丁、罂粟碱等，在体内主要代谢产物为单乙酰吗啡。,2.3 蒂巴因（Thebaine）、埃托啡（Etorphine）、二氢埃托啡（Dihydroetorphine） 蒂巴因（Thebaine）是天然阿片的成分之一，也有较强的镇痛活性，但同时会产生惊厥的副作用。蒂巴因具双键结构，因此，可以将蒂巴因和单烯烃化合物进行Diels-Alder反应，形成一个新的稠环，得到埃托啡（Etorphine）
33、等。埃托啡的镇痛作用为吗啡的200010000倍，但埃托啡的治疗指数低，其呼吸抑制作用难以被阿片受体拮抗逆转，故未能用于临床。二氢埃托啡（Dihydroetorphine）的镇痛作用强于埃托啡，其戒毒症状及精神依赖性均明显轻于吗啡，但易形成耐受性，且成瘾性强，滥用威胁大。,由于蒂巴因和埃托啡都不能用于临床，所以我们现在重点介绍已经成药的蒂巴因的两个衍生物阿扑吗啡和二氢埃托啡。,蒂巴因,埃托啡,二氢埃托啡,2.4 阿扑吗啡的药理作用和合成路线,a：阿扑吗啡的研究 （R)一(一)一阿朴吗啡(apomorphine)，化学名为(6aR)一5,6，6a，7一四氢一6一甲基一4 二苯并de,g喹啉-10
34、，11一二酚，临床用作催吐药，也可用于治疗帕金森症(商品名Apokyn)和勃起功能障碍症(erectiledysfunction， 商品名Uprima)等。FDA目前已经批准Bertek制药公司的阿扑吗啡(apomorphine，Apokyn)注射剂用于治疗帕金森病患者的急性症状波动，改善患者的运动困难并可提高日常活动能力。 阿扑吗啡通常由天然植物提取物吗啡通过酸催化一步重排得到，或由可待因(codeine)及蒂巴因(thebaine)经多步转化得到。,阿朴吗啡的性质具邻苯二酚结构、易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌、呈红色,阿朴吗啡,红色,由蒂巴因到阿扑吗啡的合成路线如下：（参考文献：Aporp
35、hines. 35. Synthesis of (R)-(-)and(S)-(+) -Apomorphine from Thebaine and(+)-Bulbocapnine，J. Org. Chem. 1981,46,2831-2833）。,2.5 二氢埃托啡的发现、药理作用以及合成路线,二氢埃托啡的发现 1967年美国Bentley合成了二氢埃托啡(dihydroe torphine,DHE)，其镇痛作用为吗啡的一万二千倍。但人们从传统的镇痛越强、欣快感越强、成瘾性就越大的观念，把这一药物放置了多年。,七十年代末我国军事医学科学院毒物药物研究所合成了DHE，经过一系列试验证明它是一种镇痛
36、作用强、成瘾性小的药物。于81年推荐试用于临床，成为第一个由我国研制成功的纯激动型麻醉性镇痛药，该药以蒂巴因为原料，成本低廉，对外科、妇产科、麻醉科镇痛有效率达100%，对慢性顽固性痛，晚期肿瘤疼痛有效率达95%，有注射及舌下含化剂型，使用方便。,二氢埃托啡的临床药理作用 （1）晚期癌症病人的止痛 晚期癌症因肿瘤压迫或转移可引起剧痛，而DHE用于癌症病人的镇痛有较好的疗效。李玉升等将DPIE用于56例癌痛病人，用法是DHE2040g 天舌下含化，q4hq6h,，镇痛时间最短不足3O分钟，最长达6小时平均275小时，对广泛转移癌痛缓解时间较短。56例用药至少3天26例同时加用安定等辅助药物。总有
37、效率为83.9%。 （2） 急性创伤止痛 急性创伤及时止痛可减轻病人痛苦，防止疼痛性休克的发生。将DHE用于外伤、骨折止痛，舌下含化2g后，10分钟疼痛缓解，注射10g后5分钟显效，镇痛时间13h显效率为78。,（3 ）妇产科止痛 人工流产镇痛人工流产手术时，因对子宫或宫颈的局部刺激反射性兴奋迷走神经，而导致人流综合症的发生，给受术者带来痛苦。张长业等将DHE用于妊娠6lO周的健康早孕妇女，术前lO分钟舌下含化2040g。结果，镇痛有效率为86.9%。 （4）其它急性病人的止痛 DHE有镇痛及解除平滑肌痉挛作用，用于胆囊炎、胆石症和胆管炎所致的胆绞痛及急性隐胰炎。舌下含化20g或10g肌注可迅
38、速止痛。,（5 ）用于海洛因依赖者的脱瘾治疗 杨征等用DHE与美沙酮联合用药治疗，对海洛因依赖者起效快，能迅速缓解戒断症状，脱瘾成功率高。可减少两药的用药量，不良反应少，不产生依赖。采用7天方案原则是：13天足量给药；47天逐日递减；810天断然停药用法。前3天用DHE持续静滴，DHE60100g加入500l等渗液中摇匀维持68h，根据病状变化调整，第4天开始给美沙酮，口服逐日递减。DHE是近年来临床上应用较多的非吗啡类高效镇痛药，其镇静作用强于吗啡，但用量却很小,疗效确切给药方便，抑制呼吸作用较盐酸吗啡轻。且无欣快感，成瘾性小，作为止痛药在临床应用于内、外、妇等科。,埃托啡,二氢埃托啡,二氢
39、埃托啡的合成以及其部分衍生物的合成 埃托啡到二氢埃托啡的反应为（参考文献：Gazte, Tschudi . J Am Chem Soc.1952.74.1109）：,2.6 盐酸二氢埃托啡乙脂的合成,a.性质：盐酸二氢埃托啡是合成的吗啡类高效镇痛剂，其效价为吗啡的12000倍，但由于其副作用，而不能广泛用于镇痛治疗。其主要不足之处是作用时间较短、潜在成瘾性和胃肠道给药时的强首过效应，因此延长作用时间、减小成瘾性和克服首过效应成为对它进行结构改造的目的。,因为3位的羟基是活性位点，所以现在介绍一个三位羟基脂化的结构式，它的在体内的药理作用机理为：3位酚羟基在体内容易与葡萄糖醛酸、硫酸结合或甲基化
40、而失活 最常用的保护酚羟基的方法是成酯，因为盐酸二氢埃托啡是作用于中枢神经系统的药物，因此要求药物的脂溶性应足以使药物分子能透人中枢神经系统的脂肪细胞，而盐酸二氢埃托啡的LogP值为435，与中枢神经系统的LogP(20)相差明显。 因此，利用其3位酚羟基设计合成脂溶性增强的酯衍生物和同系物等，可增强药物分子渗入中枢神经系统脂质细胞的能力，使药物分子在其中的贮存量增大，并持续水解出原药而发挥药效，达到延长作用时问的目的。文献报道，采用脂肪酸成酯，可以通过选择脂肪基链的长度来调节药物分子脂溶性的大小。通过油水分配系数与作用时间的比较，确定最合适的酰基部分的碳链长度。,b:盐酸二氢埃托啡乙脂的合成
41、路线（参考文献：何军林，龚雄麒：盐酸二氢埃托啡脂衍生物的制备和药理性质.药学学报.1999.23（4）237-239.）,二氢埃托啡,盐酸二氢埃托啡酯,注：将二氢埃托啡乙酯溶于氯化氢的无水乙醚溶液,即可制成盐酸二氢埃托啡。,2.7 吗啡另外两类衍生物-吗啡烃类和苯并吗喃类 吗啡烃（Morphinane）是吗啡分子去除呋喃环后的衍生物。结构中B/C环呈顺式，C/E呈反式，与吗啡立体结构相同。N-去甲基吗啡喃（NMethylmorphinan）镇痛作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体称为左啡诺（Levorphanol）,镇痛作用约为吗啡的4倍，研究认为是由于对受体的亲和性增加和较大的亲脂性所引起
42、的。布托啡诺（Butophanol）是受体拮抗剂，受体激动剂。这种具有激动-拮抗作用的药物称为拮抗性镇痛药。它与完全激动剂不同，对痛觉缺失有最高限度效应。在与一个激动剂同时给药，由于对受体具有拮抗作用，可能出现急性戒毒症状。布托啡诺对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向。,将吗啡烃类的C环也打开，形成6，7-苯并吗喃。研究发现C环裂开后在原处保留小的烃基作为C环残基，立体构型与吗啡相似，镇痛作用增强。1959年首次研制出了非那左辛（Phenazocine），为受体激动剂，镇痛作用是吗啡的10倍，其后有研制出了喷他佐辛（Pentazocine）、氟痛新（ID-1229）等优
43、良镇痛药。喷他佐辛是受体的微弱拮抗剂，k受体激动剂，成瘾小。氟痛新镇痛作用比喷他佐辛强，并具有安定和肌肉松弛作用,N-甲基吗啡喃,左啡诺,布托啡诺,现在给大家重点介绍这类化合物中的一个喷他佐辛（Pentazocine）,非那佐辛,喷它佐辛,氟痛新,喷它佐辛,喷他佐辛为白色粉末，无臭，微有苦味。易溶于氯仿，可溶于甲醇、乙醇、乙醚及丙酮，微溶于苯及乙酸乙酯，不溶于水。熔点为145.2147.2。 喷他佐辛的镇痛作用约为吗啡的1/6。口服给药，由于首过效应，生物利用度仅为20%50%。它在肝脏中代谢后的产物均没有活性。临床上口服剂型一般用起盐酸盐，皮下肌肉注射、静脉注射、给药剂型用其乳酸盐。用于减轻
44、中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品，但应防止滥用。喷他佐辛的合成路线如下（它是以丁酮为原料）：,喷他佐辛,吗啡类解毒药物的研究,人们在对吗啡的构效关系研究中发现，若将吗啡结构中的N甲基换成N稀丙基，或N环丙甲基，则导致吗啡受体的活性作用发生逆转，由激动剂转为拮抗剂。如吗啡受体拮抗剂纳洛酮（Naloxone）及纳曲（Nahre- xone），小剂量即能迅速扭转吗啡类的作用，使研究吗啡受体的理想工具药，临床上用于吗啡类药物中毒后的解救。,纳洛酮,纳曲酮,1 纳曲酮（Nahrexone）（1）纳曲酮的发现 纳曲酮是吗啡类药物中毒的特效解毒剂，也是研究脑神经介质功能的重要工具药物。纳曲酮(Nahr
45、exone)合成于1963年，是一种阿片受体纯拮抗剂。纳曲酮也属二氢吗啡酮的衍生物、结构上与二氢吗啡酮的不同之处在于二氢吗啡酮N位上的甲基被环丙甲基取代。,纳曲酮为白色结晶、味苦、其盐酸盐易溶于水和甲醇。美国杜帮公司的纳曲酮制剂为含盐酸纳曲酮50mg的片剂。 纳曲酮是纳络酮的类似物,动物实验已经证明其能很好拮抗吗啡的小鼠急性中毒。而且在人体中，纳曲酮及其主要活化代谢产物6-纳曲酮的血浆半衰期分别为39h和126h，因此推测，纳曲酮用于麻醉性镇痛药中毒急救时会优于纳络酮。自从80年代用于临床以来，已有许多国家开始使用此药。近年来，临床上将纳曲酮试用于治疗妇女下丘脑垂体性闭经、小儿孤僻症和食欲过剩
46、等。本文对纳曲酮的药理作用及临床应用作一简述（因为纳洛酮的药理作用及其合成路线同纳曲酮基本一样，而且其药效也没有纳曲酮好，所以这里就着重介绍纳曲酮）。,（2） 纳曲酮的神经精神药理作用 1) 纳曲酮的受体拮抗作用 纳曲酮有较强的阿片受体拮抗作用，在不同剂量下能够对抗阿片受体激动剂诱发的竖尾、镇痛、呼吸抑制，翻正反射消失及强制性惊厥。在诱发吗啡依赖性产生戒断症状时，纳曲酮的作用强度是纳络酮和烯丙吗啡的2倍和12倍。纳曲酮预先给药可以预防大鼠和小鼠对吗啡产生身体依赖。纳曲酮使受体密度增加(既有高亲和力受体，又有低亲和力受体)，对受体的亲和力没有显著影响。与受体上调平行，纳曲酮停药后，动物对吗啡、海
47、洛因的敏感性升高，它们的一系列药物作用，如镇痛、加快多巴胺合成、比率改变、鉴别刺激以及诱发自身刺激作用均有加强、中毒剂量降低。纳曲酮对老年大鼠长期给药，虽然也可以使阿片受体上调，但是对吗啡的敏感性并不升高。,2) 纳曲酮对学习记忆的影响 采用Y形迷宫和一次性被动回避法研究表明，纳曲酮对小鼠的学习记忆有一定的促进作用。纳曲酮对小鼠记忆巩固的增强作用可以被CABA受体激动剂蝇覃醇部分削弱揭示纳曲酮可能通过GABA能系统相互作用而影响学习记忆。 3) 纳曲酮对小鼠生长发育的影响 新生小鼠断奶前慢性给予纳曲酮、对生长发育具有剂量依赖的双向调节作用。大剂量或小剂量重复给药(阻断阿片受体24h/d )对新
48、生大鼠的生长发育具有促进作用与对照组相等，纳曲酮给药组动物脑与器官重量明显增加一些行为特征如睁眼、自发活动行为、行走、神经反射等出现较早；与此相反，较小剂量给药(阻断阿片受体少于12h/d)延缓新生鼠的发育，与对照组和大剂量给药组相比、小剂量组动物行走的出现分别要晚5d和7d。,纳曲酮还可以促进新生大鼠心脏的发育，使出生ld大鼠心房和心室的心肌细胞、表皮细胞DNA合成量增加，使出生10d的大鼠心脏重量明显增加。此外纳曲酮对新生大鼠的单胺递质系统的发育有一定影响。 4) 纳曲酮对神经内分泌的影响 纳曲酮长期给药，使健康或阿片戒毒受使者血清中B一内啡肽、皮质醇、催乳素、睾丸酮、促黄体激素(LH)水平升高。纳曲酮可能是通过干扰内啡肽对垂体一肾上腺轴的调节作用而影响上述激素水平的。 5) 纳曲酮对脑内一些递质的影响 纳曲酮给药8d，使中脑边缘系去甲肾上腺素，皮质额叶和纹状体多巴胺(DA)含量、额叶边缘系、下丘脑、低位脑干5一羟色胺(5HT)的含量增加，同时也使皮质额叶5一羟基吲哚乙酸(5一HIAA)5一羟色胺(5HT)，背侧海马二羟苯丙氨酸(DODA)，DA比值上升。但中脑边缘系MHPGNE比值变化不一致。停药ld后，上述变化均恢复正常，提示内源性阿片系统对上述脑区的单胺递质系统起一定调节作用。,
