1、第二十四章 糖皮质激素,GLUCOCORTICOIDS,掌握： 糖皮质激素的药理作用、抗炎作用特点和基本机制；抗炎作用与抗免疫作用的二重性；临床应用、不良反应熟悉： 糖皮质激素的体内过程、禁忌症、用法,一、肾上腺皮质激素分类 (adrenocortical hormones)-甾体类化合物,盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 肾 外糖皮质激素束状带分泌 上 （氢化可的松；可的松等） 腺性激素网状带分泌 皮 （雄激素；少量雌激素） 质 内,二、化学结构及构效关系,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团,盐皮质激素化学结构
2、,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,三、生理作用,糖代谢升高血糖（糖原合成） 蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢促进分解，抑制合成 - 血胆固醇，脂肪重新分布,水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢诱导特殊mRNA合成 - 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,四、药理作用,1. 允许作用 (permissive
3、 action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件,2. 抗炎作用,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成但同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,抗炎作用特点：,作用强大能抑制各种原因引起的炎症抑制炎症全过程抗炎不抗菌,抗炎作用机制,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的受体（GC-R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用 。（基因效应）,糖皮质激素受体(GR),由约800个氨基酸构成激素结合区：在羧基端，能与激素特异性结合中央两个锌指各
4、结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区2与进入核内及形成二聚体有关,GR受体未活化时与热休克蛋白90 (Hsp90)、热休克蛋白70(Hsp70)及亲免疫蛋白（IP）组成复合体HSP90（90KD）的作用：掩盖DNA结合区而使R处于无活性状态,GCS作用基本过程：,GCS与GR结合后 Hsp90、Hsp70及IP被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分(GRE) 负性糖皮质激素反应成分(nGRE)结合 相应转录增加或减少 改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而
5、发挥抗炎作用,激素与胞浆内受体结合，促其释出hsp90、hsp70和IP，受体进入细胞核与靶基因的GRE结合，调节基因表达，最后产生生物效应。,抗炎作用的主要环节,抑制炎性介质的产生与释放 增加淋巴细胞合成脂皮lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与 LTs(趋化)生成减少 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 缓激肽(扩管)降解,抑制细胞因子的产生,细胞因子的作用机制(慢性炎症)： 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性，成纤维细胞增生，刺激 LC增殖、分化GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8，TNF ,GM- CSF等细胞因子的分泌，并
6、影响其生物效应,抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等);抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡,3.免疫抑制与抗过敏作用,免疫抑制作用机制 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理 抑制淋巴母细胞的增殖 使血液中的淋巴细胞减少 治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫 对抗免疫反应所致炎症反应抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,4. 抗毒作用,提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜，减少内源
7、性致热原的释放 降低体温调节中枢对内热原的敏感性不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护作用,5.抗休克作用（超大剂量）,扩张痉挛血管和加强心肌收缩力抑制某些炎性因子产生稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成提高机体对内毒素的耐受力,6.对血液与造血系统的影响,红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少,7.其他作用,中枢神经系统 提高中枢兴奋性消化系统 大剂量可诱发或加重溃疡骨骼 骨质脱钙，骨质疏松,五、体内过程,口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结
8、合77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,六、临床应用,替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除,严重感染或炎症,用药原则1.原则上限用于伴明显毒血症状的严重感染，一般感染不用2.早期
9、、短程、大剂量使用3.与足量有效抗菌药物合用,症状控制后，先停激素，后停抗菌药。4.一般的病毒、真菌感染不用,防止某些炎症后遗症,辅用激素可减少炎性渗出, 防止组织过度破坏，避免产生粘连或疤痕等后遗症而引起严重功能障碍,自身免疫性疾病及过敏性疾病,一般不单用，多综合治疗自身免疫性疾病: 不能根治过敏性疾病：仅用于严重病例或其他抗过敏药无效时。免疫排斥反应：加用其它免疫抑制剂,抗休克: 辅助治疗各种休克,感染中毒性休克：早期、短程、大剂量+抗菌药过敏性休克：Ad（首选）+GCS（严重时）心源性休克：病因治疗+GCS(辅助)低血容量性休克：补液、补钾+GCS（无效 时超大剂量辅用）,血液病：,如急
10、淋、再障、粒细胞减少、血小板减少症，过敏性紫癜等短期有效，停药易复发。,局部应用,皮肤病： 湿疹、牛皮癣等 (严重者仍需全身用药）眼部炎症：结膜炎、角膜炎、虹膜炎封闭疗法：,七、不良反应,1长期大量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进诱发、加重感染：免疫抑制之故加有效抗菌药合用消化系统并发症：诱发或加重溃疡病心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟精神失常或癫痫,2.停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 突然停药或遇应激情况时发生防治:1.不可骤停，应缓慢减量。 2.尽量减少每日维持量或采用隔日疗法。 3.停药后半年甚至1-2年内，如遇应激情况，应
11、及时给予足量GCS。,（2）反跳现象： 突然停药或减量过快而致，原病复发或恶化。加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药,八、禁忌症,严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡骨折、创伤修复期肾上腺皮质功能亢进严重高血压，糖尿病，孕妇抗菌药不能控制的感染,九、分类,十、用法与疗程,小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失一般剂量长期疗法 适于慢性疾病大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克隔日疗法 对肾上腺皮质功能抑制最小 1日或2日总量隔日早晨一次给予,Adrenocortical hormones,The steroid compounds produced by the adrenal contex
12、 are called adrenocorticosteroids, and they can be divided into two major groups depending on their relative metabolic (glucocorticoid) versus electrolyte-regulating (mineralocorticoid) activity,HYDROCORTISONE (CORTISOL) is the main glucocorticoid produced by the adrenal glands,The pharmacological a
13、ctions of steroid are an extension of their physiological effects,Almost every cell in the body will respond to these compounds,After entering the cell and binding to the receptor, the receptor-hormone complex is transported into the nucleus where it acts as a transcription factor for specific genes
14、,All of the steroids (including the sex steroids) bind to intracellular receptors in target tissues,Glucocorticoids,Glucocorticoids receptors are found in virtually every cell in the body,Glucocorticoids promote metabolism of protein and gluconeogenesis.The glucocorticoids stimulate formation of glu
15、cose and cause breakdown of protein into amino acids,Glucocorticoids inhibit inflammatory and immunological responses. This is the basis of their therapeutic use and the reason why patients on glucocorticoids have increased susceptibility to infections,All steps in the inflammatory process are blocked,Glucocorticoids are used for replacement therapy in patients with malfunctioning adrenal glands. But the most important use of glucocorticoids is to reduce inflammation or block immunological and allergic responses,The complication of glucocorticoids therapy appear in all organ systems,
