1、2018/7/25,1,孕期用药与出生缺陷,2018/7/25,2,新的生命在孕妇体内孕育孕妇体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，造成了妊娠期妇女药物代谢动力学的变化。在此阶段，又难免会并发一些疾病，可能涉及到孕期用药进行治疗或是预防。但是，药物具有二重性，用药恰当疾病得以治愈或控制，用药不当可以给孕妇或胎儿带来危害。,妊娠期是妇女一生中的一个特殊阶段,2018/7/25,3,过去，人们认为胎盘是：“天然屏障”，可以保护胎儿不受药物影响。但反应停事件给人们在孕期用药敲响了警钟。回顾性调查说明，在早孕期服用过反应停的孕妇约1/3的新生儿发生畸形。药物致畸的最危险时间为胚胎受精后的20-35天
2、，有的甚至是在这一阶段只服过一次药者。从此，推翻了胎盘是“天然屏障”的假说。但有人确走向了另一个极端，孕期拒绝用任何药物,2018/7/25,4,孕期用药的危害,致畸性：药物的致畸主要是导致胎儿的解剖结构畸形，但也可能造成胎儿的功能和行为的改变，但这一改变很难被确认 出生时大约 2% 的畸形是由于孕母暴露药物所致，但比例可能还要高非遗传性，可预防性，可控性,2018/7/25,5,2018/7/25,6,药物代谢动力学一般称为药代动力学，是研究药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄之间相互关系的一门科学。妊娠期的妇女由于胎儿生长发育的需要，体内各系统均发生了一系列生理改变。再由于胎儿、胎盘的存在
3、及激素的影响，药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程均有不同程度的改变。,妊娠期药代动力学特点,2018/7/25,7,药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿循环。如安替比林、硫喷妥钠（静脉麻醉药）虽然其离子化程度低，但能很快地以扩散方式通过胎盘。相反，脂肪不溶解的物质经过胎盘较慢。不溶于脂肪的药物如琥珀胆、箭毒硷及肝素是高度离子化的，这些化合物经过胎盘非常慢。,影响药物在胎盘的转运与代谢的因素,2018/7/25,8,药物分子的大小 小分子量药物比大分子量药物的扩散速度快。分子量在250500的药物容易通过胎盘；分子量在7001000的，如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢，分子量大于100
4、0则很少能够通过胎盘。,2018/7/25,9,药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快，而离子化程度高则通过胎盘较慢。如虽然Na+、K+、Cl能通过胎盘，但比水、尿素及其他未负电荷的小分子物质通过胎盘的速度慢。,2018/7/25,10,与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比；药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。如甲氧西林和双氯西林与蛋白的结合率分别是40%和90%，前者通过胎盘较快。,2018/7/25,11,胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如妊娠期妇女患感染性疾病，合并糖尿病、心脏病、妊娠高血压综合征等，胎盘可能发生病理变化，减少药物转运。子宫
5、收缩、孕妇体位、麻醉、或脐带受压迫时引起子宫胎盘血流量的改变，也可以减缓药物的转运。在胎盘发生病理改变时常能破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，有时使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。,2018/7/25,12,有些药物需要在胎盘经过代谢转化，才能成为容易经胎盘输送的物质。胎盘有无数有活力的酶系统，具有生物合成及降解药物的功能。因此，有些药物通过胎盘代谢增加活性，而有些药物则减低活性。,药物在胎盘的代谢,2018/7/25,13,药物致畸的主要因素,2018/7/25,14,主要是指药物的药理作用、毒性和理化特性。即药物有什么作用；药物在动物试验中是否有致畸作用；其理化特性决
6、定其是否容易通过胎盘等等。,药物的性质,2018/7/25,15,用药时的胎龄畸形发生关系,2018/7/25,16,各器官的致畸敏感期,2018/7/25,17,药物效应与剂量有很大关系，小剂量的药物可能只造成暂时的机体损害，而大剂量的药物则可造成胚胎死亡或永久的机体损害。用药时间愈长和重复使用都会加重对胚胎或胎儿的损害。药物的量除了取决于服用量外，还取决于通过胎盘的量。,药物的剂量,2018/7/25,18,药物对机体的损害与机体的遗传因素有关。同样药物在动物与动物之间，动物与人之间有不同的影响。不同人因遗传素质不同，对药物的反应也不尽相同。如反应停人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，
7、比田鼠敏感700倍。所以，动物的致畸试验仅能作为参考。,机体对药物的亲和性,2018/7/25,19,药物半衰期与体内药物清除率的关系,2018/7/25,20,根据药物可能对胚胎或胎儿的危险性，美国药物和食品管理局于1979年根据动物试验和临床实践经验，将药物分为A、B、C、D、X五类：A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类。B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实，或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。多种临床常用药属此类。,药物的分类-按照药物对胚胎的危险性,2018/7/25,21,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料
8、证实。D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用。X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。,2018/7/25,22,FDA药物致畸性分类的提示,总的说来，孕妇治疗时值得警惕的药品至少在14（D类和X类）目前临床药物咨询的主要参考依据药物致畸性的判断主要根据动物试验和人类资料,2018/7/25,23,妊娠期的合理用药是指在给孕妇用药之前，要了解妊娠期的药代动力学特点，充分考虑到给孕妇用药时，药物经过胎盘对胚胎、胎儿及新生儿的药理作用，正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而对孕妇所患疾病最有效的药物，在制定给药方案
9、时应重视妊娠期特点，适时适量地用药，切忌滥用药物或该用药时而不用药。,妊娠期药物的选择原则,2018/7/25,24,用药必须有明确的指征并对治疗孕妇疾病有益，不宜滥用药物，可用可不用的药物宜不用。选用已证明对灵长目动物胚胎无害的药物。用药应清楚了解孕周，严格掌握剂量及持续时间；合理用药，及时停药。应考虑孕妇用药实际为母儿两人同时用药。,2018/7/25,25,有些药物虽然可能对胎儿有不良影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，权衡利弊后仍需用药；当两种以上药物有同样疗效时，应选用对胎儿危害较小的一种药物或选择已用于临床多年并对其是否对胚胎或胎儿有不良影响已有临床资料证实的药物而少用或不用新
10、上市虽然有动物实验资料但缺乏临床资料的药物。分娩时或哺乳期用药必须考虑到对新生儿的影响。,2018/7/25,26,孕期用药的咨询程序及分析技巧,2018/7/25,27,临床上药物咨询的现状,大多数医生对药物咨询凭经验，缺乏科学依据医生看商品说明书 缺乏最新信息（如对新药根本不知道怎样咨询）知识更新慢 不能满足咨询需求对某些药物致畸性众说纷纭，莫衷一是，无所适从临床药物咨询的需求大，90的孕妇使用过至少一种药物,2018/7/25,28,详细了解药物情况,详细了解胚胎或胎儿发育时期,分析药物对胚胎或胎儿的影响,提出医学建议,2018/7/25,29,详细了解药物情况,药物名称药物成分药理作用
11、药物的性质药物对胚胎的危害药物的半衰期药物的剂型药物的使用情况,2018/7/25,30,药物半衰期与体内药物清除率的关系,2018/7/25,31,详细了解胚胎或胎儿发育时期,月经周期同房时间B超,判断比较准确的受孕时间,确定胚胎或胎儿的发育时期,2018/7/25,32,分析药物对胚胎或胎儿的影响,2018/7/25,33,提出医学建议,建议终止妊娠建议不宜继续妊娠建议可以继续妊娠,但必须进行产前诊断和监护建议可以继续妊娠,2018/7/25,34,妊娠期临床常用药的分析,2018/7/25,35,抗感染药物在妊娠的整个过程中，孕妇难免发生细菌、真菌、病毒、寄生虫的感染，怎样选择抗感染药物
12、对孕妇和胎儿都是至关重要的。1）抗生素大部分抗生素属于B类，一般来讲对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。但有些抗生素对胎儿的不良影响要引起重视。这些药物妊娠期不宜应用。,2018/7/25,36,青霉素类药物,青霉素G B青霉素V钾 B卞星青霉素 B阿莫西林 B氟氯西林 慎用苯唑西林 B氯唑西林 B氨卞西林 B,2018/7/25,37,头孢类药物,头孢氨卞 B头孢拉定 不明确头孢羟氨苄 B头孢噻吩钠 B头孢唑林钠 B头孢克洛 B,2018/7/25,38,氨基糖甙类药物,庆大霉素 对听神经有毒性， D 可致先天性耳聋卡那霉素 对听神经有毒性， D 可致先天性耳聋链霉素 对听神经有毒性， D 可
13、致先天性耳聋,2018/7/25,39,喹诺酮类药物,环丙沙星、氧氟沙星等，多为C类18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女禁用。可以造成骨、关节畸形。,2018/7/25,40,其他常用抗生素,呋喃妥因 G-6-PD缺乏的婴儿 C 有溶血氯霉素 灰婴综合征、血小 C 板减少、肝损害红霉素 B阿奇霉素 B 克拉霉素 C螺旋霉素 C,2018/7/25,41,磺胺类 磺胺嘧啶（B）、磺胺甲恶唑（C）、周效磺胺（C） 磺胺类药物在妊娠任何阶段都很快通过胎盘，但磺胺对有些动物可致畸，如大剂量应用可使大鼠发生唇裂及骨骼畸形。但对人类不致畸。磺胺类药物可能引起新生儿核黄疸，故近预产期时应避免使用。尤以可能发生
14、新生儿黄疸更不宜使用，如葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症者。磺胺在乳汁中浓度低，对健康足月儿无明显影响，可以母乳喂养，但对早产儿、高胆红素血症及G-6-PD在服药期间应避免哺乳。,2018/7/25,42,氯洁霉素（B）为林可酰氨类药物。此类药物包括：林可霉素，克林霉素（氯林霉素、氯林可霉素、氯洁霉素）药物可以通过胎盘，但对胎儿无致畸报道。可进入乳汁，美儿科学会认为产后服药可以喂奶。,2018/7/25,43,异烟肼（雷米封）（C）孕期服用对母儿无害，无致畸作用。药物可进入乳汁，但哺乳期可以喂奶。乙胺丁醇（B）无致畸报道。此药是次于异烟肼的安全且对胎儿无害的抗结核药物。产后服药可以哺乳。利福平（C）对
15、小鼠有致畸作用。人类用药后的胎儿致畸率为4.4%。除非病情严重否则孕期不必三种药同时应用。,抗结核药物,2018/7/25,44,妊娠期患霉菌性阴道炎比较常见，应用克霉唑（B）、制霉菌素（B）未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素（C）可致联体双胎；酮康唑（C）可对动物致畸，人类无证据，该药可从乳汁中排出，增加新生儿黄疸的机率，应慎用。,抗真菌药,2018/7/25,45,滴虫性阴道炎更为常见，对硝基咪唑类如替硝唑（B）、甲硝唑（B）的应用有争议。甲硝唑在动物有致畸，但临床未证实。故有人认为孕早期不宜应用该类药物，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁（X）致畸作用较肯定应禁用。而氯喹（C）的安全性相
16、对较大，必要时其利大于弊。,抗寄生虫病药,2018/7/25,46,抗病毒药物的安全性临床资料不多。加之孕期孕妇感染病毒本身就可能引起胎儿宫内感染，造成流产、畸形、死胎、胎儿宫内发育迟缓等，因此孕期是否应用抗病毒药物治疗值得进一步探讨。常用抗病毒药物有：病毒唑（X）、阿昔洛韦（C）、更昔洛韦（C）等。,抗病毒药,2018/7/25,47,乙酰水杨酸（C）为常用解热镇痛药物。临床资料报道不一，虽均未发现有致畸作用，但有报道可能使胎儿发生宫内发育迟缓、死胎甚至新生儿死亡。也有报道分娩前一周使用小剂量乙酰水杨酸引起新生儿凝血功能不良出现轻度出血症状。孕晚期药物容易通过胎盘，且新生儿血中药物浓度较母血
17、高。乳汁中浓度较低。,解热镇痛药,2018/7/25,48,扑热息痛（C）是孕期解热镇痛的首选药物。短期用一般治疗量是安全的。与乙酰水杨酸不同，此药不影响血小板功能。孕晚期不增加母儿出血的危险性。226例孕早期用药，未发现与致畸有关。个别报道发现新生儿先天性髋关节脱位的百分比稍高，原因不明。乳汁中浓度低，哺乳期可喂奶。,2018/7/25,49,其他解热镇痛药对乙酰氨基酚 B氨替比林C,2018/7/25,50,抗感冒药物,单纯复方抗感冒药物 可能含有的成份：对乙酰氨基酚（B）、乙酰水杨酸、非那西汀（C）及咖啡因（B）、人工牛黄、氯苯那敏（扑尔敏）和苯海拉明 。根据报道：非那西汀及咖啡因在孕期
18、使用未见畸形率增加。但孕妇如果每天喝7杯以上的咖啡可能引起新生儿低体重。抗病毒复方抗感冒药物：抗病毒成份金刚烷胺,2018/7/25,51,降血糖药 妊娠合并糖尿病可能对孕妇和胎儿造成严重危害，其母婴死亡率仍处于高危妊娠中的较高水平。药物治疗时，应首先选择胰岛素，该药为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药。胰岛素不进入乳汁。磺酰脲类降糖药如甲苯磺丁脲有致畸作用的报道；苯乙双胍（降糖灵）可使新生儿黄疸加重，这些药物均属D类药。而第二代磺酰脲类口服降糖药（格列本脲优降糖、格列吡嗪、格列齐特）缺乏对胎儿不良影响的临床资料，为孕期禁用药。,2018/7/25,52
19、,肾上腺皮质激素泼尼松（强的松）、氢化泼尼松（强的松龙）属B类药，而地塞米松被列为C类药，其在动物试验中发现孕小鼠腭裂的发生率增加，但孕妇中未发现有致畸作用。妊娠期间需要长时间使用肾上腺皮质激素治疗的疾病不多见，这些疾病包括过敏性哮喘，自身免疫性疾病。而在妊娠期短期需要使用肾上腺皮质激素则是为了促进胎儿肺成熟。,2018/7/25,53,以上皮质激素均可通过胎盘，但只有地塞米松通过胎盘是不被代谢，故在妊娠期需长期使用皮质激素时多选用泼尼松或氢化泼尼松，而用于促进胎儿肺成熟时选用地塞米松。少量泼尼松和氢化泼尼松可进入乳汁，但可以哺乳。,2018/7/25,54,避孕药物 长效避孕药物短效避孕药物
20、紧急避孕药物杀精剂,全国妇幼卫生监测办公室,2018/7/25,55,甲状腺激素类及抗甲状腺药物 甲状腺素（A）用于治疗妊娠合并甲状腺功能低下者，药物通过胎盘的量极少，对母儿无害。,2018/7/25,56,抗甲状腺药物 硫脲类（D）药物是临床应用的主要抗甲状腺药物。药物的作用是抑制甲状腺素的合成。妊娠期首选丙基硫氧嘧啶，药物可通过胎盘，对胎儿无致畸作用。孕12周以后胎儿甲状腺开始发育，如用药量过大，可造成胎儿甲状腺功能减退，影响胎儿脑及骨骼的发育，少数情况下胎儿甲状腺可肿大。故孕期应小剂量用药。药物可以进入乳汁。如哺乳期服药，应停止喂奶。他巴唑可能对胎儿有致畸作用，孕期不宜应用。,2018/
21、7/25,57,维生素类药物 维生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K及叶酸在妊娠期内都可服用。但服用维生素A过量可使胎儿骨骼发育异常或先天性白内障。服用维生素D过量可使胎儿或新生儿血钙过高、智力发育障碍。服用维生素K过量可使新生儿发生高胆红素血症。,2018/7/25,58,异维 A酸是什么药物？致畸性是如何发现的？ 适用于重度痤疮，尤其适用于结节囊肿型痤疮，亦可用于毛发红糠疹等疾病。口服或外用，异维 A酸致畸性如何严重？ 明确的致畸性，X类，任何剂量3. 哪些畸形和发育异常？ 脑积水，小头，心脏缺陷，智力低下，学习困难等 流产率高达50,异维 A酸,2018/7/25,59,阿维
22、 A酯是什么药物？ 治疗重型银屑病，维生素A衍生物阿维 A酯致畸性如何严重？ 明确的致畸性，X类3. 哪些畸形和发育异常？ 神经管缺陷，面部畸形，肢体畸形等,阿维A酯,2018/7/25,60,关于中药,孕期禁用的中药配方或中成药：活血化淤的药物：清热解毒的药物：治疗免疫性疾病的药物：,2018/7/25,61,孕期不宜服用的中草药,绝对禁忌使用的药物：巴豆、牵牛子、铅粉、水银、大戟、麝香、土牛膝、商陆、蜈蚣等尽可能避免使用的药物：附子、乌头、生大黄、芒硝、甘遂、芫花、三棱、生南星、穿山甲、雄黄、硼砂、皂角刺避免单独使用的药物：当归尾、红花、桃仁、蒲黄、郁金、枳实、厚扑、牛黄、槟榔,2018/
23、7/25,62,芦荟；北美升麻根；西洋牝庄；黑草（又名聚合草或康复力）；紫锥菊；大茴香油、小茴香油、藏茴香油制剂；大茴香油、小茴香油、甘草根、和麝香草制剂；大茴香种子、小茴香种子和藏茴香种子制剂；大茴香种子、药蜀葵根、按树油和甘草根制剂；大茴香种子、药蜀葵根、冰岛苔和甘草根制剂；小茴香油和藏茴香油制剂；小茴香油、藏茴香油和洋甘菊花制剂；小茴香种子和藏茴香种子制剂；,国外孕期限制使用的一些植物产品或中药成分,2018/7/25,63,小茴香种子、藏茴香种子和洋甘菊花制剂；甘草根、胡椒薄荷叶和德国洋甘菊花制剂；甘草根、月见草根、药蜀葵根和大茴香种子制剂；药蜀葵根、小茴香种子、冰岛苔和麝香草制剂；药
24、蜀葵根、月见草根、甘草根和麝香草油制剂；胡椒薄荷叶和小茴香种子制剂；胡椒薄荷叶、藏茴香种子和小茴香种子制剂；杜松子果；卡瓦胡椒；甘草根；洋芫荽；鼠尾草；（胃必治药中还有此成分）熊葡萄叶。,2018/7/25,64,案例一,某女，28岁，2006年7月5日末次月经平常月经周期30天就诊时间：2006年9月12日，诊断为早孕2006年8月7日开始，因病服用3天司巴沙星（半衰期为：17小时，10个半衰期为170小时，约7天），每次两粒，每天三次。,2018/7/25,65,案例二,某女，30岁。2005年3月25日末次月经平常月经周期28-30天就诊时间：2005年5月2日，诊断为早孕2005年4月
25、10日服用过毓婷。,2018/7/25,66,案例三,某女，25岁，2006年9月2日末次月经平常月经周期30天就诊时间：2006年10月15日，诊断为早孕2006年5月开始，因患痤疮服用阿维A酸。,2018/7/25,67,案例四,某女，29岁，2004年11月7日末次月经平常月经周期25-28天就诊时间：2004年12月18日，诊断为早孕2004年10月7日，因感冒静脉输注病毒唑（利巴韦林）三天，剂量不详。,2018/7/25,68,案例五,某女，35岁，因月经不调，一直服用中药调经，至发现怀孕后停药。就诊时，无阴道出血，超声检查胚胎正常。,2018/7/25,69,关于孕前用药,长期小剂量使用化学药物可能造成基因的突变短期大剂量使用化学药物可能造成染色体的畸变,2018/7/25,70,夫 妇双方如果孕前长期使用化学药物，即使怀孕后没有再使用，应该考虑药物的生殖毒性和遗传毒性的问题。因此必须至少停药三个月后再考虑怀孕。,2018/7/25,71,纯母乳喂养不仅有利于新生儿的生长发育，而且也可增进母婴感情，创建爱婴医院的宗旨就是母乳喂养。但是由于相当多的药物可以通过乳汁转运为乳儿吸收，其中部分药物可能造成对新生儿的损害。,关于哺乳期用药,2018/7/25,72,谢谢！,
