1、,非小细胞肺癌规范化化疗,中国医学科学院北京协和医院 呼吸科张力,肺癌,世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤在多数国家发病率呈明显升高趋势近年来在我国许多大城市，已经居于恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位,世界范围内肺癌发病率不断上升(135万/年)2005年我国肺癌新发病人数（50万） 男：332286例 女：165622例 其中死于肺癌（40万） 男：285785例 女：143151例非小细胞肺癌占肺癌的80% 确诊时75%为/期,详细的分期是治疗的第一步只有正确的分期才可能有恰当的治疗正确的分期贯穿于疾病的全程,AJCC ( 6th Edition NSCLC) 临床分期,原发肿瘤(T),
2、原发肿瘤(T),区域淋巴结(N),区域淋巴结(N),远处转移(M),备 注：,局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气管也被定义为T1绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的, 然而, 有少数患者其胸水中难以找到肿瘤细胞, 胸水又是非血性及非渗出性的, 这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除在外，应该被分为T1、T2或T3M1包括不同肺叶内多个病灶（同侧或对侧）,临床分期,临床分期,T1,T2,T3,T4,N0,N1,N2,N3,stage I : stage II : stage IIIa : stage IIIb :
3、,前瞻性的研究了102 例病人PET 发现远处转移率增加了11%PET 导致62例病人的分期改变60.8%20例病人降期32.3%42例病人升期67.7%,Pieterman RM et al, N Engl J Med 2000;343:254-61,PET 在NSCLC分期,敏感性（Sensitivity）CT+75%PET91%特异性（Specificity）CT +66%PET86%,Pieterman et al. N Engl J Med 2000;343:254-61,纵隔分期,对于NSCLC的临床分期PET 优于CT,PET 在诊断远处转移上有较好的作用可能对指导淋巴结活检的定
4、位有帮助PET 导致治疗方案的改变PET也存在一定的假阳性和假阴性,采用CT进行纵隔分期假阳性（false-positive）率10-20%假阴性（false-negative）率10-20%CT纵隔淋巴结阴性的病人中20%纵隔镜检查阳性，其中34%为多站阳性 -De Leyn EJCTS 1997:12;706-12,纵隔分期（纵隔镜）,结 论纵隔镜仍然是目前纵隔分期的金标准 PET可以减少12%纵隔镜的必要性,International stadification,T1,T2,T3,T4,N0,N1,N2,N3,5-year survivalstage I : 55 - 75 %stage
5、 II : 30 - 50 %stage IIIa : 10 - 25 %stage IIIb : 5 %,19,非小细胞肺癌治疗方案,化疗的分类:,新辅助化疗辅助化疗一线化疗二线化疗三线化疗巩固化疗维持化疗生物靶向治疗,化疗原则1,组织学或细胞学诊断为NSCLC的病人严格掌握适应证，必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下进行机体状况（KPS或ECOG评分）和器官功能状况制定。凡KPS评分60%或ECOG2分化疗宜慎用,强调根据体表面积计算药物剂量；特殊需要时也可按内生肌酐清除率、体重和AUC计算21-28天为1周期，近来有学者推荐第一周期后评价疗，以后连续应用2周期后行疗效评定1次 在病情
6、为SD以上时不宜随意改变化疗方案，除非1周期后出现病变进展；或毒副反应达到/级，并持续一周以上时或病人不能耐受才考虑改变方案必须有化疗前4周内影像学检查结果，及全面检查结果,化疗原则2,化疗原则3,器官功能水平必须符合下列要求： 通常患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC) 1.5 109/L，血小板 100 109/L，血红蛋白 9 g/dL.当低于此数值而又必须化疗者，可考虑减量或/和用细胞集落刺激因子支持肝脏： 胆红素 1.5倍正常值上限, 碱性磷酸酶 (AP), 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶(ALT) 3.0 倍正常值上限(如果有肝转移时允许AP, AST, ALT 5倍正常值
7、上限)肾脏：计算肌酐清除率 45 mL/min ，应用公式： （140 - 年龄） X 体重 72 X血肌酐 （女性X0.8）,以下情况应该引起重视化疗前的6周内体重明显减轻（10体重）应该脑CT 或MRI检查明确有脑转移有相应临床症状的患者。 进行化疗前存在临床相关的（通过体检）第三间隙积液（例如腹水或 胸腔积液），尚未通过引流或其他方法控制。活动性感染尚未控制慢性病：结核、糖尿病，心脑血管疾病，肝炎等在活动期,化疗原则4,化疗原则5,了解合并用药情况如：在使用培美曲塞治疗2天前、当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药(NSAIDs)治疗的患者，不能用药。 服用长效NSAID (
8、包括Cox-2 抑制剂)或水杨酸盐(如萘普生，吡罗昔康，diflusinal, 萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔) ，在培美曲塞治疗前5天，当天和后2天不能中断口服这些药物。化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前签署知情同意书,示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量,化疗原则6,两次剂量降低之后再次出现度或度毒性反应终止用药高度警惕和预防化疗相关死亡，降低化疗相关的死亡率和致残率,化疗原则7,WHO关于不良反应的评价标准,WHO关于不良反应的评价标准,WHO关于不良反应的评价标准,WHO关于不良反应的评价标准,WHO关于不良反应的评价标准,注：N为正常值,WHO关于不良反应的评价标准,还有:NCI
9、常见急性及亚急性毒性的分级标准,参照WHO 关于肿瘤化疗疗效评价标准,完全缓解（CR） 所有可见病灶均消失，并在至少4周后复测确认；部分缓解（PR） 各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小50以上，并在至少4周后复测确认；好 转（MR） 各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小25以上，但不足50，无新的病灶出现，并在至少4周后复测确认；稳 定（SD） 各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于25或缩小不足25，无新病灶出现，并在至少4周后复测确认；进 展（PD） 至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大25以上，或出现新病灶。,NCI实体瘤疗效评价（RECIST）标准,NCI实体瘤疗效评价（RECIS
10、T）标准,首次在1999年美国的ASCO会议上介绍 缓解的标准目标病灶的评价CR ：所有目标病灶消失。PR ：基线病灶长径总和缩小 30%。PD ：基线病灶长径总和增加 20%或出现新病灶。SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。非目标病灶的评价CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。,最佳缓解评估:是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发 ( 最小测量记录作为进展的参考 ) 肿瘤重新评价的频率:决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每
11、2周期 ( 68周 )的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间,临床获益的其它方法作为最终研究目的 ( End points ) :,到死亡时间 (Time to death、TTD)到进展时间 ( Time to progression、TTP )总存(Over survival、)无进展生存 (Progression-free survival、PFS )生存质量 ( Quality of life )的症状控制。,体能评估方法,ECOGKarnofsky(KPS)评分标准（%)肿瘤病人生活质量（QOL）评分（1990版）,ECOG全身状况评估标准,级别症状0无症状，活动
12、没有影响1有症状。但几乎完全可以活动2有时卧床，但白天卧床时间不超过503需要卧床，卧床时间白天超过504卧床不起,Karnofsky(KPS)评分标准（%）,正常，无症状及体征 100能进行正常活动，有轻微症状及体征 90勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80 生活可自理，但不能维持正常生活或工作 70有时需人扶助，但大多时间可自理 60常需人照料 50生活不能自理，需特别照顾 40生活严重不能自理 30病重，需住院积极支持治疗 20病危，临近死亡 10死亡 0,肿瘤病人生活质量（QOL）评分（1990版）,食欲： 几乎不能进食；食量正常的1/2；食量为正常的1/2 ；食量略少； 食量正
13、常。精神： 很差；较差；有影响，但时好时坏；尚好；正常，与病前相同。 睡眠：难入睡；睡眠很差；睡眠差；睡眠略差；大致正常。疲乏：经常疲乏； 自觉无力；有时疲乏；有时轻度疲乏；无疲乏感。 疼痛：剧烈疼痛伴被动体位；重度疼痛；中度疼痛；轻度疼痛；无痛。 家庭理解与配合 完全不理解；差；一般；家庭理解和照顾较好；好。 同事的理解与配合（包括领导）：完全不理解，无人关照； 差； 一般； 少数人理解和照顾；多数人理解和关照。自身得对癌症的认识：失望，全不配合；不安，勉强配合；不安，配合一 般；不安，但能较好配合；乐观，有信心。对治疗的态度：对治疗不报希望；对治疗半信半疑；希望看到疗效，又怕 有副作用；希
14、望看到疗效，尚能配合；有信心，积极配合。日常生活： 卧床； 能活动，多半时间需卧床；能活动，有时卧床； 正常活动，不能工作；正常活动工作。治疗的副作用：严重影响日常生活；影响日常生活；经对症治疗后可以不 影响日常生活；未用对症治疗基本不影响日常生活；不影响日常生活。面部表情 （如图所示） 面部表情得分标准如下： 痛苦 比较痛苦 平静 比较高兴 高兴 生活质量分级： 生活质量满分为60分，生活质量极差的为20分，差的为2130分，一般为3140分，较好的为4150分，良好为5160分。,中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根据我国患者的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑
15、MRI、骨扫描代替。期患者不要求做纵隔镜检查。,I 期非小细胞肺癌,治疗原则,首选根治性手术放疗-心肺功能不能耐受和不愿意手术者术后通常不需要化疗或放疗放疗不能达到CR者，再行化疗,IB术后辅助化疗Strauss 2006,化疗组的2年生存率有优势 化疗组为90%，对照组84%，P值=0.05。3年仍然保持生存优势，第4、5年的生存优势基本消失中位存活化疗组95月，对照组78月，P值有差异。无疾病存活化疗组有优势持续3年，4、5年时消失。直接死于肺癌的人数以对照组为高。,2006ASCO,截止到目前的分析结果表明，辅助化疗在IB的病人中没有见到明显生存优势。但是一个亚组分析显示肿瘤直径大于4c
16、m时似乎从辅助化疗中受益。所以CALGB9633试验不在要求IB期的病人入组。该项目的研究者建议，肿块直径大于4cm的应继续研究。,Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:413s. Abstract 7197. Tsuboi M,建议肿瘤直径在2 cm以上者似乎可以从替加氟的治疗中获益，反之小于2 cm的不能。这一假设与Strauss等人的界定值是4 cm很相似。,辅助化疗预测疗效,Reiman and colleagues微管蛋白 B3表达高可能化疗好，这与以前的结果相反。Soria and colleaguesERCC-1 蛋白表达者，以顺铂为基础的方案进行辅助化
17、疗获得了最好的效果。Potti and colleagues发明了一个METAGENE 模型, 用基因组技术 来指导化疗，基因组技术可以评估每个肺癌病人的复发风险度。但是还需要进行临床的常规验证。,化疗方案,泰素/卡铂辅助化疗明显改善了无病生存和早期总生存 提供了IB期患者辅助化疗有效的证据泰素/卡铂具有较佳的耐受性，无治疗相关死亡探究性亚组分析显示出泰素/卡铂辅助化疗可能在具有较大肿瘤的患者 (4cm) 中产生了更大的生存效益顺铂+紫杉醇方案比卡铂+长春瑞滨方案客观疗效稍好,但是生存期没有见到优势多烯紫杉醇方案略优于长春瑞滨方案,中国指南对临床分期为期患者的治疗前评估进行了调整，根据我国患者
18、的经济条件，不要求所有患者行PET检查，可用脑MRI、骨扫描代替。,A、部分期非小细胞肺癌,同样，对于B期 患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议PET检查；反之，则用骨扫描代替。 此外，纵隔镜应该成为常规的分期检查,B期非小细胞肺癌,II 期非小细胞肺癌治疗原则,首选根治性手术放疗或化疗-不能耐受和不愿意接受手术切缘未尽、细胞分化程度低、有脉管癌栓、以及有肺门多个淋巴结转移或瘤细胞已突破淋巴结包膜, 术后可酌情考虑放疗和/或6周期左右化疗放疗不能达到CR者，可继续化疗,同样，对于A期患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议PET检查；反之，则用骨扫描代替。 此外，纵隔镜应该成为常规的分期检
19、查,A期非小细胞肺癌,B期非小细胞肺癌,IIIa期非小细胞肺癌,首选根治性手术，辅以化疗化疗、放疗-不能耐受或不愿意接受手术术后辅以6周期左右化疗+/-放疗的治疗方案肿瘤较大和侵犯范围较广（如T3N2），估计手术难以切净者，也可考虑术前化疗2-3周期（新辅助化疗）,IIIa期非小细胞肺癌,不可手术但可耐受放化疗者，可选择化疗（2周期）放疗（60 GY+/-）化疗（4周期左右）的序贯治疗方案或1-2周期化疗后进行同步放化疗,Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7008. Pignon J,该作者得出结论：II、III期病人在辅助化疗中可以
20、最大限度的受益，IA期病人不推荐用顺伯为主的方案辅助化疗，IB病人可以在最小程度上从辅助化疗中受益。,一、Inducive Chemotherapy新辅助化疗,先化疗+手术（A N2)提高肿瘤切除率降低肿瘤分期消除微小转移灶5年生存率15%30%目前仍有争论,和期终晚期肺癌综合治疗模式,IIIA 或IIIB期个体差异较大的群体,可切除；另一部分则伴有大量不可切除的疾病以微小病变为特征，只有1或2 站淋巴结受累；另一部分有多处N2水平的淋巴结受累一部分病人伴有显著的体重下降，体能状况差，伴有基础疾病；另一部分相反。对待III期病人的治疗态度有许多不同，不能一概而论,IIIb期非小细胞肺癌,化疗联
21、合放疗，辅以生物和中药治疗的原则， 以局限原发灶和防治转移全身状况差、无法耐受放化疗者， 可选择生物 和中药治疗，以延缓肿瘤生长和转移, 提高生 活质量和生存期。,放化综合治疗与单独化疗的比较Kubota K JCO 1994;12:1547(Sculier JP et al Ann Oncol 1999,10(3):295-303),Chemoradiotherapy Paradigms for Stage III NSCLC,Sequential CT RT CCRTInduction CT CCRT CCRT Consolidation CT,?,Agenda,诱导化疗和巩固化疗的作用如
22、何都不能确定。理想的化疗剂量和放疗的范围尚不能确定用顺铂还是卡铂那种理想的二线药物与铂类联合最终的疗效改善取决于较好的系统治疗。是否加入手术治疗应高度注意并发症的可能,化疗疗效预测 ,Reiman and colleagues 微管蛋白 B3表达大可能好，这与以前的结果相反。Soria and colleagues报告ERCC-1 蛋白表达者，以顺铂为基础的方案进行辅助化疗获得了最好的效果。Potti and colleagues 发明了一个METAGENE 模型, 用基因组技术 来指导化疗，基因组技术可以评估每个肺癌病人的复发风险度。但是还需要进行临床的常规验证,IV期非小细胞肺癌,采取化疗
23、为主，辅以姑息性放疗多发转移可耐受化疗者，给与2周期化疗。对治疗呈稳定反应者，可再给与4-6周期化疗治疗反应差、病情进展，采取姑息和支持治疗孤立转移且原发灶不大，且稳定者，可考虑切除,姑息性化疗的评价指标,以1-2年内的存活率、临床获益（包括QOL评估、化疗中体重丢失率（体重丢失10%）疼痛控制、Karnofsky或PS提高及药物不良反应来权衡,85年前老药一线治疗NSCLC的有效率,N OR%Vinblastine 22 27Vindesine 370 16Etoposide 241 8Doxorubine 296 12Ifosfamide 130 27Cyclophosphamide 40
24、5 125Fu 26 8Cisplatin 305 16Carboplatin 302 12Mitomycin 88 17,中位有效率14%(8-27%),90年代出现的新药在一线治疗NSCLC的有效率,N OR%Irinotecan 132 21Docetaxel 335 25Paclitaxel 403 24Vinorelbine 165 21Gemcitabine 535 22,中位有效率22%(21-25%),肺癌的化疗方案,NSCLC（1） NP （2） TC （3） PT （4） MVP（5） GP（6） IVP （7） MIC,（8） PE (9) PD (10）PG （11）T
25、XT （12）TAX （13）TXT （14）TXT,含铂两药联合方案是一线金标准,以铂类为基础的联合化疗与单药组：中位生存期延长1.5个月1年存活率1年生存率增加10%化疗有效率：单药的（RR）仅520，对病人的存活没有益处。联合化疗有效率2040，对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益处。中位生存期延长,联合化疗中以两药联合更好,2001年ASCO会议上已有报告，DDP健择（GEM）、GEM泰素（TAX）、GEMNVB等两药的联合有效率分别达41、29及29。中位生存期10月、8月及11月。DDPGEM 1年存活率40。多药联合并没有增加存活率，而治疗中的药物毒性反应明显增加。,第三
26、代细胞毒药物与铂类联合方案是晚期NSCLC第一线标准治疗方案有效率保持在20%-40%，中位生存期8.5个月，1年存活率35%。,第一线标准治疗方案,CBP及DDP的疗效相似,应注意铂的用量不宜太高，DDP：7580mg/m2 为宜。生存期与顺铂的给药强度密切相关，其范围2530 mg/m2/周，7580 mg/m2 每3周，100 mg/m2 每4周为宜，顺铂对血象影响稍低，但消化道、神经及肾毒性大。,CBP的神经系统、耳、肾、消化道等的毒性较小，不需要水化，使用方便，故患者依从性好，更易被临床医生接受。 CBP剂量一般应采用按曲线下面积（AUC）6计算为宜，近期有效率48.2%、白细胞下降
27、发生率37.0%。有报道按曲线下面积（AUC）计算为宜的报道,多少周期治疗合适,肿物缩小一般发生于化疗第1-2周期，提示延长化疗周期数并不能增加肿瘤缓解率。通过多中心随机研究：CBPTAX： 4周期与持续化疗至疾病进展，MVP ：3周期与6周期对照，中位生存期及1年存活率无统计学意义，而毒性反应如3/4度贫血在6周期化疗组更显著，因此目前认为以4周期的化疗较合适，一般不超6个周期既保证了生存率的提高，又维持了病人的生活质量,非铂类药物的治疗,许多作者报告了TAXGEM、GEMNVB、GEMDOC与铂类新药的随机试验显示有效率、中位生存期及1年存活率均没有显著差异，而非铂方案毒性较低。,NSCL
28、C一线治疗新方案探讨,Kubota报告治疗晚期NSCLC，共计145例CPT11 60mg/，d1、8、15，联合DDP80mg/，d1，28天为一周期有效率31.0%，1年生存率59.2%，中位生存期14.2月。其结果与TAX+CBP、GEM+DDP、NVB+DDP组相似。不良反应2-4度，腹泻的发生率高于上述三组。,Pemetrexed（Alimta）与其他化疗药联合,与DDP或CBP的联合期临床试验，RR45%31.6%、中位生存期10.913.5月，1年存活率50%55.8%。,与GEM联合期临床PR15.5%，SD50%，中位生存期10.1个月，1年和2年生存率分别为42.5%及18
29、.5%，中位无疾病进展5个月。3/4度中性粒细胞减少61.7%，粒细胞减少性发热16.7%，疲乏23.3%、谷丙转氨酶升高20.0%。因此Pemetrexed与GEM联合耐受性较好。Pemetrexed能否成为一线治疗正在研究中。,Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:366s. Abstract 7009. Pepe C,Pepe等人在JBR10试验中报告了老年病人的辅助化疗试验结果，老年人定义为65岁。尽管老年人的辅助化疗结果与年轻相近，作者还是报告较老的病人倾向接受较少的化疗。并且进一步陈述大于75岁的老年人可能不能从化疗中受益，原因是没有接受化疗的病人生存优势
30、更大。但是这组病人数23人，,晚期NSCLC的二线治疗,常用二线药物DOCGefitinib pemetrexedErlotinib最近NCCN非小细胞肺癌治疗指南已将疗效评定改为1个周期后即评估，当出现疾病进展，应采用二线化疗。,二线治疗适应症：,一线方案治疗期间出现疾病进展；接受含铂方案治疗后，短期复发者，即指一线化疗6个月内出现疾病进展；PS评分2。二线化疗方案，应选用与一线作用机制不同的化疗药物。,DOC,DOC 75mg/m2 3周方案是晚期NSCLC二线化疗的标准，有效率5.55.7，中位生存期7.55.7月，疾病无进展时间为12.38.3周，1年生存率37，3/4度血液学毒性仍较
31、常见。,Camps报告DOC36mg/m2 每周一次3次的二线治疗与75mg/m2 每3周一次相比，缓解率和总生存率相似，每周方案3/4度血液不良反应更低，耐受性更好，也是有效的NSCLC的二线药物。,Pemetrexed （Alimta TM，LY231514）,是一个新的多靶点叶酸拮抗剂，可抑制胸苷酸合酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酰酶（GARFT），从而阻断肿瘤DNA复制、细胞分裂所需的酶，抑制了肿瘤的生长。中位生存期达8.3月，1年生存率均为29.7，3/4度血液毒性为5，较DOC毒性（40%）明显低下，肝功能随访，有迅速的转氨酶升高（约19%），但几
32、天后就能降到正常范围。临床耐受性好，故有可能替代DOC，成为晚期NSCLC的二线治疗药物。,Alimta,常用方案Pemetrexed 500mg/m2， 静脉输注。为减少不良反应输注Pemetrexed前1-2周肌注维生素B12 1000ug ，以后每9周肌注一次，直至最后一次化疗后3周。同时口服叶酸3501000ug，起始时间同上，为减少皮疹的发生，于用药前一天，当天及后一天，口服地塞米松4mg 2/日。,Alimta,RR为9.1%中位生存期达8.3月1年生存率均为29.73/4度血液毒性为5，较DOC毒性（40%）明显低下，肝功能随访，有迅速的转氨酶升高（约19%），但几天后就能降到正常范围。临床耐受性好，故有可能替代DOC，成为晚期NSCLC的二线治疗药物。,分子靶向治疗（Moleculartargeted therapy）,21世纪分子靶向治疗（Moleculartargeted therapy）已取得了飞跃的进展分子靶向治疗的时代已经到来NSCLC已经进入了“绿色治疗”的时代,
