1、临床药师参与ICU真菌药物治疗的病例分析,四川省人民医院临床药学室陈岷bear_,我院外科ICU的基本情况：12张床位，主要是负责骨科，胸外，妇科，胃肠外科等科室的重症患者。主要病种为：食道癌术后、重症胰腺炎，心脏手术术后，骨折等。主任：黄晓波主任，主治医生及进修生，临床药师。,主要内容,病例用药分析关于真菌药物的比较总结及感想体会,一 病例,临床资料患者，女，61岁，因“腰痛10+年，肌酐升高1+年入院，10年前当地医院诊断为“慢性肾炎”，一直服用开同，尿毒清等药物，症状有所好转。一年前，患者发现肌酐明显升高，彩超提示“双肾萎缩”，血压升高，开始血液透析，每周2次，促红素细胞注射液每周一次，
2、补钙等治疗，近期夜尿次数增多，尿量减少，伴乏力，头痛，胸闷气紧，为求进一步治疗，考虑肾移植手术入院治疗。,术前诊断：1.慢性肾功能不全，尿毒症期；2.肾性高血压，肾性贫血。,患者于2008年11月18日行“左髂窝腹膜外同种异体移植术”，手术顺利。术后给予抗生素抗感染及止血，抑酸，补液支持及免疫抑制治疗。甲强龙500mg，qd；赛可平1g，bid；环孢素125mg，bid，三联抗排斥反应，予脂肪乳及白蛋白支持。术后行每周两次血液透析，定期辅查环孢素血药浓度，调整用药剂量。术后肌酐值：357.9umol/L。,于2009年2月1日出换用普乐可复后6天出现腹泻症状，水样粘液便，每日数十次，大便培养出
3、粗大芽孢杆菌，涂片见真菌孢子。,3天前出现体温升高，38,全胸部及全腹CT显示，双侧中上肺可见斑片影，磨玻璃影及小叶内质增厚，考虑肺水肿或炎症，双侧胸腔少量积液，右侧较多，主动脉窗淋巴结显示，心影增大，心包少量积液，肝周，盆腔积液，移植肾积液，双肾萎缩，胆囊壁水肿，全身软组织水肿，腹腔积液，2月5日复查肾功，肌酐285.9umol/L，K3.07mmol/L，血常规白细胞4.26*109/L。,诊断同种异体肾移植术后，移植肾功延迟恢复，腹泻，肺炎，心功能不全，高血压心脏病，心率不齐。,治疗：停用普乐可复，改用环孢素，磺胺0.48g，bid，限制补液量，维持水盐平衡。2月5日开始出现血氧饱和度低
4、，89%，代谢性酸中毒，呼吸35-40次/分，血气分析提示：一型呼吸衰竭，2月8日转入ICU进一步呼吸机治疗。,入住ICU以后，镇静，气管插管，呼吸机辅助呼吸，血氧饱和度在98%，给予斯沃，大氟康，舒普深和磺胺抗击感染。乌司他汀抑制炎性反应，静脉及肠内营养。同时采集血培养和痰培养。常规血液透析。临床药师在此治疗过程中的建议是：停用大氟康，采用伏立康唑。,结果：病人用药后体温逐渐恢复正常。36.5，呼吸19-22次/分，血压以多巴胺和去甲肾上腺素控制在87-170/50-76mmHg，中心静脉压8cmH2O，无尿。,用药史：移植病房： 哌拉西林舒巴坦、氨曲南、头孢米诺、头孢哌酮舒巴坦钠、利奈唑胺
5、；外科ICU： 头孢哌酮舒巴坦钠（2g,q12h)，氟康唑（0.2g，qd），伏立康唑（0.2g，bid，从2.8日开始)利奈唑胺；复方磺胺甲恶唑；,患者入住ICU的数据,病史总结老年女性，肾移植术后，肾功恢复延迟。使用抗生素后，突然出现体温升高，WBC升高，查出真菌孢子。血氧饱和度下降，呼吸急促。,二 用药分析,1 流行病学及诊断标准根据重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌，但侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升，其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。,真菌分类,真菌,霉菌,双相
6、真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌毛孢子菌念珠菌,组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌,镰刀菌结合菌曲霉,发癣菌小孢子菌表皮癣菌,白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,黄曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉,真菌病的分类,如花斑癣、甲真菌病、口腔念珠菌感染,Brooks et al.Melick&Adelbergs Medical Microbiology, 1998,真菌引起的感染分类,浅表真菌感染发病率高 浅表癣菌、毛癣菌、小孢子菌表皮毛发指（趾）甲引起的手、足、体和花斑癣局部真菌感染致病菌为念珠菌主要侵犯 口腔、阴道、肠道等深部真菌感染危害性大 隐球菌、念珠菌、球孢子菌和组织胞浆菌侵犯肺肾脑膜
7、等内脏器官和深部组织病,系统性真菌感染的病原学,主要致病菌为：念珠菌其中白念常见，56%左右曲霉菌有增加趋势隐球菌组织胞浆菌,侵袭性感染的发病机理宿主防卫系统改变（诱发因素）念珠菌胃肠道正常菌丛抑制酵母菌繁殖念珠菌渗透粘膜屏障进入血流酵母菌则以菌丝（繁殖或营养菌丝）形式渗透系统性真菌感染，发生侵袭性感染。,ICU-住院时间导尿管念珠菌-定植激素治疗中央静脉导管胃肠外营养,广谱抗菌药物高APACHE评分肾衰竭伴透析开腹手术胃肠渗漏,ICU患者中真菌感染危险因素,器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效手段，新型强力免疫抑制剂和广谱抗生素的大量使用，使得移植患者中真菌感染问题日益突出，其中肺部真菌感染占
8、深部真菌感染的首位。以念珠菌和曲霉菌最为常见，其次是新型隐球菌和毛霉菌。 在肾移植患者中，肺部真菌感染发生率为5%，常发生在术后6个月特别是前3个月内，混合型感染占多数。,陈文斌.深部真菌感染病原学诊断概述.J中国实用内科杂志，2002，22（1）：5-6,院内常见真菌感染的特点,念珠菌：占真菌感染的80%， 白色念珠菌（46%） 光滑念珠菌（19%）(顽固性真菌) 热带念珠菌（13%）（部分耐氟康唑） 近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑） 其它： （11%） 克柔念珠菌（耐氟康唑） 葡萄芽念珠菌（耐AmB）,隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎,多见于AIDS患者。 曲霉菌：一般初期多感染在肺以后
9、播散至全身. 毛霉菌：侵犯血管造成损害组织坏死倾向。,肾移植术后真菌感染的危险因素环境因素病毒感染氮质血症手术相关因素,2 预防用药的选择：针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可根据可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素进行经验性治疗。目前抗真菌药物主要集中在氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬静、米卡芬静、两性霉素B。,使用抗真菌药物的起始时间与医院病死率的关系,白色念珠菌是ICU、外科手术、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌,3. Tortorano MA et al. Int J Antimicrob Agents 2006:
10、359-366.,4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布,外科手术 (n=933),重症监护(n=839),实体肿瘤(n=471),发病率(%),临床开始早期经验性治疗的适应证,1新的发热（体温正常或已下降）或持续性发热伴白细胞2除外尿路、肺、实质脏器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌感染3更换抗生素，疗效不佳。（抗生素种类不影响引起真菌感染的种类）4高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝5高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。 考虑真菌感染，去除深静脉导管，行血培养及其他部位培养，酌情给予抗真菌治疗。,高危病人：icu住院时间长；使用广谱抗生素；中心静脉导管；TPN； 危重患者。 血或无菌部位培养酵母
11、菌阳性（+） 培养阴性（-） 白色念珠菌 非白色念珠菌 定殖在无菌部位 痰; 伤口; 尿临床稳定 临床不稳定 中型粒细胞减少 克鲁斯氏念珠菌（克柔念珠菌） 氟康唑 二性霉素B 二性霉素B 经验性治疗400mg/day 0.7-1.0mg/kg/day 0.5mg/kg/day 氟康唑 14天 氟康唑 400mg/day 800mg/day 14天 combination AmpB/Flu 近平滑念珠菌 氟康唑 800mg/day,ICU内念珠菌血症的治疗,Thomas F. Patterson : Approaches to Antifungal therapy China september
12、 1999.,IFI治疗的4个阶段-1,高危但无明确证据及症状,IFI治疗的4个阶段-2,高危有症状但没有诊断依据,高危并有一些证据,IFI治疗的4个阶段-3,IFI治疗的4个阶段-4,有确凿的真菌学证据,1 抗真菌药物分类,三 抗真菌药物的比较,caspofungin,mphotericinB,2 作用机理,3 常用抗真菌药物特点比较,氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净,抗真菌作用 主要深部真菌 浅部及深部真菌 念珠菌属.隐球菌属.曲霉 念珠菌曲霉菌 念珠菌与非白念 对曲霉有效 耐吡咯的非白念.丝状真菌 对新型隐球菌无效 曲霉大多耐药 对念珠菌属敏感低 (足放线菌属,镰刀菌属) (中国只批
13、准曲霉菌)给药途径 口，静 口(静) 口(静) 静生物利用度() 80 33%(胶囊) 96 55%(溶液起效 CSF/穿透性() 60-80 80 不能透过不良反应 肝(轻)胃肠道 胃肠道，肝毒性 视觉 肝毒性/低烧 心衰,三种抗真菌药物的耐药情况,两性霉素B 氟康唑 5-FC葡萄牙念珠菌 克柔念珠菌 白色念珠菌土曲霉菌 光滑念珠菌 非白色念珠菌镰孢菌属 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌白吉利毛孢子菌 挪威念珠菌 曲霉菌属 曲霉菌 双相型真菌 杜柏林念珠菌,4 在侵袭性念珠菌治疗的疗效及安全性比较比较：伏立康唑与两性霉素B、伊曲康唑、两性霉素B+伏立康唑。在病死率、治疗的失败率、不良反应发生率上均无
14、显著性差异。,病死率,Treatment of Invasive Candida Infections:Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021,治疗失败率,不良反应发生率,但是在微生物学清除失败率上，两性霉素B和两性霉素B+伏立康唑少于单用伏立康唑，两者有显著性差异。,比较：阿尼芬静和伏立康唑、卡泊芬静和两性霉素B、米卡芬静和两性霉素B脂质体，病死率无显著性差异。,治疗的失败率无显著性差异,微生物学清除失败率无显著性差异,但是在不良反应发生率上，棘球白素，明显少于其他的抗真菌药物。,An
15、tifungal treatment for invasive Candida infections: a mixed treatment comparison meta-analysis，EdwardJMills，Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2009, 8:23,肾毒性：When we assessed nephrotoxicity defined variably according to the different studies, we pooled 6 trials of azoles compared to
16、amphotericin B. We found a pooled RR of 0.22 (95% CI, 0.150.32, P = 50ml/min，不需调整，50ml/min剂量减半。伊曲康唑其赋形剂羟丙基-环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。伏立康唑其赋形剂磺丁-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。,中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）,血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。氟康唑
17、蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。,伊曲康唑的蛋白结合率99%，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除-环糊精。,伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量。卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量。由于病人在进行CVVH，因此临床药师要选择的目标是：尽量不被血液透析滤过的，同时对肾功能影响尽量小的药物。,6抗真菌药物的安全性有大量的抗真菌药物可以供临床医生选择。在选择抗真菌治疗的时候，正确评估每种药物的药理特性是非常必
18、要的。药物毒性谱在真菌治疗中扮演着重要角色。,安全性比较：A total of 837 patients (415 assigned to voriconazole and 422 to liposomal amphotericin B) were evaluated for success of treatment.,VORICONAZOLE COMPARED WITH LIPOSOMAL AMPHOTERICIN B EMPIRICAL ANTIFUNGAL THERAPY IN PATIENTS WITH NEUTROPENIA AND PERSISTENT FEVER, The New
19、 England Journal Medicine:JANUARY VOLUME 346 J 24, 2002,The voriconazole group had fewer cases of severe infusion-related reactions (P0.01) and of nephrotoxicity (P0.001).The incidence of hepatotoxicity was similar in the two groups. Patients receiving voriconazole had more episodes of transient vis
20、ual changes than those receiving liposomal amphotericin B (22 percent vs. 1 percent, P0.001) and more hallucinations (4.3 percent vs. 0.5 percent, P0.001).,四 总结及感想体会,该患者为肾脏移植术后病人，肾功能恢复延迟，并发肺部感染，同时使用免疫抑制剂，多日来使用高档抗生素，在抗击感染无效，并且痰涂片见真菌的情况下，高度怀疑有真菌感染，且必须考虑曲霉菌的感染。根据ICU真菌指南，对患者特殊情况，病原学的特点，药物的药效学药动学特点，对肝肾功的
21、影响等进行分析。,选用伏立康唑的理由是：伏立康唑的抗菌谱覆盖了念珠菌和曲霉菌以及隐球菌，抗菌谱广。同时在血液透析时，几乎不需要调整剂量，避免了用药的损失。但是要求在透析之前给药，可以滤过-环糊精，而不滤过药物。而氟康唑只覆盖了念珠菌属，并且其耐药性日益升高。对曲霉菌和克柔念珠菌也无效，因此不适合用于免疫抑制患者的预防用药，同时其蛋白结核率低，要被血液透析清除。,暂时不选择卡泊芬静的理由是，其虽然其经过肝脏排泄，几乎不影响肾功能，也不由透析滤过，但是其抗菌谱不包括隐球菌，镰刀菌数等，抗菌谱不及伏立康唑广泛。并且其价格昂贵，患者经济负担重。因此综合上述理由，伏立康唑是较佳的选择。,参考文献,1.陈
22、文斌.深部真菌感染病原学诊断概述.J中国实用内科杂志，2002，22（1）：5-62. Antifungal agents for preventing fungal infections in solid Organ transplant recipients (Review), Copyright 2009 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley 83(9):1011-10214. Antifungal treatment for invasive Candida infections: a mixed treatment comparison meta-analysis，Edward J Mills，Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2009, 8:23,
