1、浅谈高血压的联合用药,王奕庚温州医学院附属第二医院,血压水平的定义和分类,高血压:收缩压18.7kPa(140mmHg)；舒张压12.0kPa(90mmHg) 。药物治疗目的： 降低血压至正常，减轻临床症状， 减少或防止心、脑、肾并发症，降 低死残率药物治疗效果： 提高生活质量 延长寿命,抗高血压药物分类,1.利尿药 如氢氯噻嗪等。 2.交感神经抑制药 (1)中枢性降压药： 如可乐定、利美尼定等。 (2)神经节阻断药 ：如樟磺咪芬等。 (3)去甲肾素能神经末梢阻滞药 : 如利血平、肌乙啶等。 (4)肾上腺素受体阻断药：如普荼洛尔等。3.肾素 -血管紧张素系统抑制药 (1)血管紧张素转化酶 (A
2、CE) 抑制药 : 如卡托普利等。 (2)血管紧张素受体阻断药 : 如氯沙坦、缬沙坦等。 (3)肾素抑制药 : 如雷米克林等。4.钙拮抗药 如硝苯地平等。5.血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。,一线和常用抗高血压药,利尿药钙拮抗药-受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药受体阻断药,一、利尿药,降压机制：早期由于血容量下降； 后期平滑肌细胞内Na+细胞内Ca+剂量问题：现主张应用小剂量氢氯噻嗪（12.5mg/次，1次/日）治疗高血压。 超过25mg降压不增，增不良反应。低血钾问题：合用留钾利尿药或ACEI。脂质代谢紊乱问题：吲哒帕胺 （寿比山）不良反应也较少。不引起脂质代谢紊乱。糖耐
3、量下降:高血压伴糖尿病不宜用。,二、钙拮抗药,短效：硝苯地平（nifedipine）价廉 口服降压作用出现快，但作用时间短，在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。（缓释；控释剂）长效：氨氯地平（amlodipine）（络活喜）半衰期达40小时，可保护高血压靶器官免受损伤，药佳但价贵。长效还有拉西地平（lacidipine）等。中效：尼群地平（nitrendipine） 疗效确实，价低，研究潜力大。,三、 -肾上腺素受体阻断药,-受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关：抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压(阻断肾1受体)或抑制心肌收缩力，减慢心率，使
4、心排出量减少而降压(阻断心1受体)阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少作用于中枢-受体，改变中枢性血压调节机制而降压等。,-受体阻断药对年轻高血压患者、心排出量及肾素活性偏高者疗效较好，心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用-受体阻断药的适应症。优点： 不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，且与利尿药合用时对多数高血压患者有效，亦无明显的耐药性。缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。常用药物： 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等；拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。,普萘洛尔口服易吸收，但生物利用度只有25%，且个体差异大，相差20倍。
5、优点：服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。用法：口服从小剂量开始，每次10mg最大耐受量维持但停药时必须逐渐减量。突然停药可使心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死，血压升高甚至超过给药前水平。 支气管哮喘、心衰 、心动过缓或房室传导阻滞者，胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用-受体阻断药。,卡维地洛Carvedilol阻 阻优点： 半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂和血糖，但价贵。用法： 从12.5mg25mg，最多50mg/日。,血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin converting enzyme inhibitor,Angiotensinogen Renin inhib
6、itor Angiotensin ACE inhibitor Angiotensin AT receptor antagonist AT1 receptor AT2receptor,该类药物优点：1.既可降压减轻心脏负荷;能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，其作用明显。2.不影响血脂，能增加糖耐量。3.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。 该类药物缺点： 咳嗽，高血钾，肾动脉狭窄禁用。,卡托普利 (captopril) 第一个 【药理作用】直接抑制 ACE 的作用 降压作用起效快，降压
7、持续时间约 812h。胰岛素敏感性增高含SH，有自由基清除作用。降压机制：ACEI紧张素；缓激肽,【体内过程】口服吸收快 , 生物利用度为75%, 宜在进餐前 1h服用。T1/2为2h, 在体内消除较快 。,【临床应用】高血压（急性） 充血性心力衰竭心肌梗死 糖尿病性肾病,卡托普利 (captopril),【不良反应】首剂低血压 咳嗽（常见）高血钾-ADS 低血糖肾功能损伤 妊娠与哺乳 血管神经性水肿 含SH 化学结构的 ACE 抑制药的不良反应： 味觉障碍；白细胞减少；皮疹,特点：作用比卡托普利强约 10 倍。作用出现较缓慢,维持时间较长,每日 给药 1 次（半衰期为10小时）。对血糖和脂质
8、代谢影响很小。常见不良反应为干咳、 低血压、血管神经性 水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。,依那普利(enalapril),赖诺普利、贝那普利、福辛普利喹那普利、雷米普利、培哚普利西那普利等。共同特点：1.长效2.除赖诺普利外，其余都是前体药。,其他普利,血管紧张素原 肾素 血管紧张素 （）转换酶抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素 洛沙坦 + + PD123319 AT1受体 AT2受体 血压 细胞增殖 细胞分化、再生 细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,AT1受体阻断剂 -sartan 有:氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。,洛沙坦（氯沙坦，科索亚，Losart
9、an,Cozaar） 对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍。在体内有14%转化成其活性代谢物EXP-3174，对AT1受体的作用比洛沙坦强10-40倍。优点：不会咳嗽和血管神经性水肿，但本品孕妇、哺乳期妇女不宜;会引起高血钾和肾功能障碍。用于：治疗高血压，口服50mg/次，1次/日，或25mg/次，2次/日，不良反应较少。,其他经典抗高血压药,中枢性降压药可乐定 Clonidine甲基多巴 methyldopa莫索尼定 moxonidine,-甲基多巴 可乐定 莫索尼定 选择性 非选择性 选择性 2受体 1咪唑啉受体唾液腺 蓝斑核 NTS RVLM口干 镇静 抑制交感神经活性 抑
10、制去甲肾上腺素释放 扩张血管 降压,可乐定 (clonidine),【药理作用】降压（中等偏强）特点：抑制胃肠分泌及运动并有明显中枢抑制。机制：激动中枢的2和I1-咪唑啉受体【临床应用】1.中度高血压尤其合并溃疡病的高血压。2.控制吗啡类药物的戒断症状。3.滴眼用于治疗开角型青光眼： 激动外周交感神经a2受体，负反馈抑制其活性，减少房水生成。对瞳孔大小、对光反应及调节功能无影响。,OCH3 H N NCH3 N N N Cl H 莫索尼定,莫索尼定(Moxonidine),为第二代中枢性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。 莫索尼定对2受体的亲和力比其对I1-咪
11、唑啉受体的亲和力弱40-200倍，因此在降压时不减慢心率，也无明显中枢镇静作用。高血压患者一次口服0.2-0.4mg，在给药后2-4h血压降至最低值，持效24h，长期用药（一年以上）也有良好降压效果。利美尼定（rilmenidine）t1/2 为 8h,其他血管扩张药,肼屈嗪 hydralazine米诺地尔 minoxidil 长压定二氮嗪 diazoxide硝普钠 Sodium nitroprusside,哌唑嗪(Prazosin),对1-受体的亲和力比其对2-受体的亲和力高1000倍。降低外周血管阻力，降压时不增快心率。长期应用能改善脂质代谢，降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇，升高HD
12、L胆固醇。 可单用治疗轻度至中度高血压，对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响，也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。主要不良反应首剂现象。,1-肾上腺素受体阻断药,常用者有：哌唑嗪（prazosin）半衰期23小时多沙唑嗪（doxazosin）半衰期12小时特拉唑嗪（terazosin）半衰期22小时,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,1.利血平作用较弱,不良反应多,目前已不单独应用。2.胍乙啶较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留主要用于重症高血压。,新型抗高血压药前列环素合成促进药 沙克太宁：温和，副作用小，可能是NO介导。肾素抑制药 -kiren 依那克林-肽
13、 雷米克林5-HT2A受体阻断药 酮舍林 降压温和，特别适合老年人。 中枢5-HT2A受体阻断，增加动脉压力感受反射。内皮素受体阻断药 波生坦（bosentan）非选择性阻断内皮素受体，非肽，口服有效，降压强。心房肽调节剂 内肽酶抑制剂SQ29072 SQ28603 SQ28133,高血压药物治疗的原则,从低剂量开始加量；合理的联合用药加药；疗效差，或耐受差，换药；使用能有效维持24h的长效药物；个体化治疗。,改变生活方式:减轻体重,减少乙醇摄入限制氯化钠,戒烟有规律地轻度活动未能有效控制血压升高(160/90mmHg)药物治疗:首选药:利尿药,受体阻断药钙拮抗剂、转化酶抑制剂未达抗高血压疗效
14、 或 或 仍未达抗高血压疗效加上第二个或第三个抗高血压药物,增加药物剂量,更换另一抗高血压药,加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药,抗高血压药物治疗的新概念一、有效治疗与终身治疗有效治疗：将血压控制在140/90mmHg以下；纠正尽量不用药的错误。目标血压：138/83mmHg。终身治疗：病因不明无法根治需终身治疗。,抗高血压药物治疗的新概念二、保护靶器官：ACEI 长效钙拮抗药 AT1受体阻断药有保护靶器官的作用三、平稳降压：要求谷/峰比在50%以上,peak,trough,抗高血压药物治疗的新概念四、个体化治疗： 1978年世界卫生组织（WHO）专家组提出抗高血压药物的阶梯治疗方案。2
15、0世纪90年代抗高血压药物治疗方针已从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualized therapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物。 对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。,抗高血压药物治疗的新概念五、联合用药： 不同机制的药物联用可抵消副作用，增加降压效应，减少各药用量，减少不良反应。,循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少，因此联合应用降压药物日益受到推崇与重视。合理地联合用药，不同药物之间可协同作用或作用相加，而其不良作用可以相互抵消或至少不重
16、叠或相加。合并用药时所用的药物种数不宜过多，过多则可有复杂的药物相互作用。,理想的联合方案,1）ACE抑制剂（或血管紧张素II受体拮抗剂） 与利尿药；2）钙拮抗剂与-受体阻滞剂；3）ACE抑制剂与钙拮抗剂；4）利尿药与-受体阻滞剂；5）-受体阻滞剂与-受体阻滞剂。,欧洲2007年指南推荐的降压药六边形，实线表示联合使用有益，虚线表示无益或有害。六边形的六个顶点，从最上面开始，顺时针方向依次是：利尿剂，ARB（血管紧张素II受体拮抗剂），CCB（钙拮抗剂），ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂），受体拮抗剂和受体拮抗剂。,利尿剂 和ARB、钙拮抗剂（CCB）、ACEI、-受体阻滞剂联合好。与阻滞剂不
17、合；钙拮抗剂（CCB） 和ARB、 -受体阻滞剂联合好。 与受体阻滞剂不合；ACEI 与利尿剂、阻滞剂合。与ARB和-阻滞剂不合；-受体阻滞剂 与利尿剂、CCB和阻滞剂合。与ARB和ACEI不合；ARB 与利尿剂、CCB为良好联合。与ACEI 及-受体阻滞剂为不良。,CCB和ARB联合，对于用ACEI引起咳嗽等不良反应者、有痛风者更佳。CCB和ACEI对有肾损害、冠心病、糖尿病者佳。ACEI和阻滞剂对肾脏有良好的保护作用，用于糖尿病肾病、肾小球肾炎者。利尿剂+-阻滞剂+CCB可用于急性高血压。利尿剂+CCB+ACEI可用于糖尿病高血压、急性高血压-受体阻滞剂对控制交感神经兴奋和心率是十分重要的。对心率快，有早搏，冠心病，甚至是糖尿病，均可使用，但不宜长期使用。阿替洛尔可增加新发糖尿病，不减慢心率，血中低密度脂蛋白和甘油三脂升高。可选用比索洛尔、美多洛尔、卡维洛尔，对血脂和血糖的代谢影响小。,谢谢大家！,
