1、抗菌药物合理应用,目前临床抗生素使用情况,1、普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大2、不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用3、抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害,我国抗感染药物滥用现象严重,卫生总费用持续增长与抗感染药物滥用有关 2000年卫生总费用4764亿元 药费约2580亿元， 抗生素约为1030亿元，占药费43% 比1999年增长590亿元。,WHO最新的统计表明，在中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素
2、进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素，但事实上可能只有25%的患者生病时需要使用抗生素。,据全国儿科哮喘协作组于1998-1999年对全国83万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况调查显示，94%以上的哮喘儿童应用抗菌药物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染为必须用药外，多数为盲用或滥用,西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%。我国医院抗菌药物的使用率，1997年中国药学会的统计是： 三级医院70% 二级医院80% 一级医院90%,抗生素滥用的结果，不仅浪费了国家有限的卫生资源，更为紧要的是，把人们的健康置于了一个非常危险的境地！ 这已决不是危言耸听,
3、国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1,抗生素使用理想目标,有效控制感染，达到最佳疗效有效预防和减少抗生素的毒副作用剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株避免导致病人体内正常菌群失调选药、给药途径、给药方式合理,常用抗生素的一般知识,-内酰胺类抗生素,青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素,-内酰胺环结构图(1),-内酰胺环结构图(2),头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构,（：-内酰胺环）,青霉素类抗生素,青霉素类抗生素(1) 青霉素 主要作用于革兰阳性细菌(2)
4、耐青霉素酶青霉素 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林(3)广谱青霉素 抗菌谱除革兰阳性菌外,还包括:对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者,如氨苄西林、阿莫西林;对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者,如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林,青霉素类抗生素,1.无论采用何种给药途径,并须先做青霉素皮肤试验2.过敏性休克一旦发生,必须就地抢救,立即给病人注射肾上腺素,并给予吸氧、应用升压药等抗休克治疗3.全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应(青霉素脑病),此反应易出现于老年和肾功能减退患者4.青霉素不用于鞘内注射5.青霉素钾盐不可快速静脉注射 6.本类药物在碱性溶液中易
5、失活,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类根据其抗菌谱、抗菌活性、对内酰胺酶的稳定性以及肾毒性的不同目前分为四代。 第一代头孢菌素 头孢唑林、头孢拉定 第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛 第三代头孢菌素 头孢噻肟、头孢曲松、头孢 他啶、头孢哌酮、头孢克肟 第四代头孢菌素 头孢吡肟,头孢菌素类抗生素,用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史本类药物多数主要经肾脏排泄,中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性,应注意监测肾功能头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血,合用维生素K可预防出血;本药亦可引起戒酒硫样反应。用药
6、期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料,-内酰胺酶-最主要的灭活酶,1. 到目前已发现400多种2. 新的种类不断发现3. 对-内酰胺抗生素造成威胁,-内酰胺酶作用机制,通过水解b-内酰胺环灭活b-内酰胺类抗生素,R-NH-,R-NH-,CH,CH,2,2,CH,CH,2,2,R-NH-,R-NH-,O,O,=c,=c,OH,N,酶,活性药物,灭活药物,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,目前临床应用者有 阿莫西林/克拉维酸 替卡西林/克拉维酸 氨苄西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 本类药物适用于因产内酰胺酶而对内酰胺 类药物耐药的细菌感染,碳青霉烯类抗生素,目前在国内应用的碳
7、青霉烯类抗生素有: 亚胺培南/西司他丁 美罗培南和帕尼培南/倍他米隆 碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)和多数厌氧菌具强大抗菌活性,对多数内酰胺酶高度稳定,氨基糖苷类抗生素,(1)对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用,但对铜绿假单胞菌无作用者,如链霉素、卡那霉素(2)对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性,对葡萄球菌属亦有良好作用,庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、小诺米星,氨基糖苷类抗生素,对氨基糖苷类过敏的患者禁用肾毒性、耳毒性(耳蜗、前庭)和神经肌肉阻滞对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、溶血性链球菌抗菌作用差,
8、 对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳 不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性,四环素类抗生素,包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素(强力霉素)、美他环素(甲烯土霉素)和米诺环素(二甲胺四环素)曾广泛应用于临床,由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高、不良反应多见,目前本类药物临床应用已受到很大限制,四环素类抗生素,禁用于对四环素类过敏的患者牙齿发育期患者(胚胎期至8岁)接受四环素类可产生牙齿
9、着色及牙釉质发育不良哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳四环素类可加重氮质血症,已有肾功能损害者应避免用四环素,但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用四环素类可致肝损害,原有肝病者不宜应用,大环内酯类抗生素,目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素大环内酯类新品种(新大环内酯类)有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等,大环内酯类抗生素,作为青霉素过敏患者的替代药物,用于以下感染:溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染;敏感溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎;白喉及白喉带菌者非典型病原体（军团菌、支原体、衣原体）感染,大环内酯类抗生素,禁用于
10、对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者肝功能损害患者如有指征应用时,需适当减量并定期复查肝功能 妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时,应充分权衡利弊,决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳,喹诺酮类药物,如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星，其中绝大多数国内已能生产,喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物过敏的患者禁用妊娠期、哺乳期、 18岁以下患者避免应用 偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应,
11、在肾功能减退或有中枢神经系统基础疾病的患者中易发生,不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。肾功能减退患者应用本类药物时,需根据肾功能减退程度减量用药,以防药物在体内蓄积引起抽搐等中枢神经系统严重不良反应可引起皮肤光敏反应,心电图QT间期延长等,用药期间应注意观察,抗菌药物投药间隔的新观点,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,Slide no,35,Time,Antibacterial concentration (g/ml),2,Drug
12、A,Drug B,Drug A present at concentration of 2 g/ml for 50% of dosing intervalDrug B present at concentration of 2 g/ml for 30% of dosing interval,4,6,8,0,MIC,时间依赖性抗生素,抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加-内酰胺抗生素对G +球菌： 随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，杀菌效果增强，但当药物浓度MIC时间占24小时约60%时，再延长药物浓度MIC的时间，并不相应增加杀菌率。对大肠杆菌和其他G 杆菌： 要求血药浓
13、度在给药间期持续MIC。,.：,-内酰胺类应用特点： 很少有浓度依赖性杀菌作用，而为时间依赖性，在体内最决定杀菌效应的是浓度最小抑菌浓度的持续时间长短，给药方案的目的是整个给药间隔时间浓度要高于最小抑菌浓度，所以需少量多次给药。,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间,浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两 性霉素B等杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax提高临床疗效，但Cmax不能超过
14、最低毒性剂量,氨基糖甙类日剂量单次给药,提高抗菌活性降低耐药性发生降低肾毒性降低耳毒性,国外已有大量的动物实验及符合循证医学要求的临床实验结果表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化（也有报告认为增加），耳、肾毒性有所减少。我们的动物实验结果表明，阿米卡星日剂量一次使用与二次使用相比，药效相当，血肌酐清除率下降幅度减少，耳蜗外毛细胞缺失率也减少,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,一般状态的改善：脏器功能、营养、水电解质平衡引流：化脓感染、肺脓肿、脓胸全身衰竭的危重患者抗感染药很难奏效,抗感染药物通过人体免疫机制来起作用，不能忽视全身治疗,抗感染药物的选择,1、尽早明确感染病
15、原,根据临床表现或血常规结果确定为细菌感染后，选用抗菌药物2、抗菌药物品种的选用原则 应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药,即细菌药物敏感试验的结果而定。因此有条件的医疗机构,必须在开始抗菌治疗前,先留取相应标本,立即送细菌培养,以尽早明确病原菌和药敏结果3、反复发作的慢性病病人、危重患者及治疗效果不佳的急性感染患者均应做细菌培养及药敏试验，以确保治疗效果。,经验性治疗前的病原学判断,根据病人的年龄、症状、体征、有无基础疾病、流行病学等判断感染的部位感染性疾病还是非感染性疾病细菌性感染还是非细菌性感染（病毒、非典型病原体）球菌感染还是杆菌感染,抗感染药物应用的几个相关问题,安全性问题
16、(1)对新生儿的安全性： 新生儿易发生败血症和脑膜炎，在获得培养结果前，应先给予抗感染药经验治疗，获取培养结果后再作调整，抗感染药经验治疗以青霉素类、头孢菌素类常用。 （2）幼儿对于多数抗微生物药分布容积较大，剂量应根据体重而不是按成年人的推荐剂量。但年龄较大的儿童和青少年的剂量更接近成人，若使用标准的儿童剂量公式，则可能导致药物过量。若无特殊说明，对40kg或12岁以上的患者应给予成人剂量。 （3）对儿童的安全性：喹诺酮类影响软骨发育，慎用于孕妇和18岁以下的儿童，氨基糖甙类慎用于儿童。,新生儿应用抗菌药物后可能引起的不良反应表,（4）妊娠和哺乳期妇女的安全性,妊娠期和哺乳期妇女抗菌药物选用
17、表： 可安全选用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类、其他-内酰类、大环内酯类、（除外红霉素酯化物）、磷霉素 权衡利弊后慎用的抗菌药物 氨基糖甙类、万古霉素类、亚胺培南类、异烟肼、氟康唑 禁用的抗菌药物 喹诺酮类、红霉素脂化物、四环素类、磺胺类、TMP和乙胺嘧啶、氯霉素、甲硝唑、利福平、金刚烷胺、病毒唑,抗菌药物在乳汁中的浓度表,乳汁中药物浓度母体血清药物浓度25%-50%的抗菌药物 磺胺类、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林、梭苄西林。 乳汁中药物浓度母体血清药物浓度25%的抗菌药物 青霉素、苯唑西林、阿洛西林、氨曲
18、南、头孢唑啉、头孢甲肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢曲松、头孢呋辛、美洛西林、萘啶酸、呋喃妥因,（5）对老年人的安全性,宜选用毒性低并具杀菌作用的抗感染药， -内酰胺类为首选药，但因它们多由肾排泄，需根据肾功能减退情况调整剂量。 高剂量青霉素有发生“青霉素脑病”的可能。氨基糖甙类仅作为有明确指征时联合用药。,（6）肝功能减退时抗感染药物的应用,可选用的抗菌药物 青霉素、头孢唑林、头孢他定、氨基糖甙类、强力霉素、氟喹诺酮类、甲硝唑、氨曲南、亚胺培南、呋喃类、乙胺丁醇、万古霉素、多粘菌素类 慎用和减量使用的药物 苯唑青霉素、哌拉西林、头孢哌酮、头孢噻吩、林可霉素、克林霉素、大环内酯类（除外红
19、霉素酯化物）、5-氟胞嘧啶 不宜选用的药物 红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素、土霉素、磺胺、酮康唑、氯霉素,（7）肾功能减退时抗感染药物的应用,要根据患者肾功能损害的程度、药物本身肾毒性的高低及体内过程的特点、药物经透析后可清除的程度,肾功能减退时抗感染药物的应用表,可用正常剂量或略减剂量者 氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、哌拉西林、美洛西林、苯唑青霉素、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、强力霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑 剂量中度减少或适当调整剂量者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢猛多、头孢西丁、头孢呋辛、
20、头孢他定、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、氟喹诺酮类、林可霉素、酮康唑、SMZ-TMP 避免使用者 氨基糖甙类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B、四环素类、无环鸟苷（阿昔洛韦）、氟氧嘧啶、替考拉定,.,肾功能衰竭透析治疗时给药剂量的调整取决于透析时对药物血浓度影响的程度。透析可清除药物需补给剂量。青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类等常可经透析清除.透析对大环内酯类、氯霉素、四环素、酮康唑等血浓度无明显影响。,肾功能减退时给药剂量的估计表,.,（8）肝肾功能均减退时可考虑使用磷霉素。 （9）患者药物过敏和其他不良反应： -内酰胺类药物过敏问题：患者对任何青霉素过敏，提示可能对所有青霉
21、素类药物过敏。3%-6%对青霉素过敏的患者对头孢菌素类药物有交叉过敏反应，有早期IgE介导的速发型青霉素过敏反应史的患者，禁用头孢菌素类。有青霉素迟发型过敏反应史的病人需使用头孢菌素类时，须先做皮试后谨慎使用，可用250-300ug/ml该药溶液进行皮试。,潜在耐药菌的产生,(1) 进行细菌耐药性监测，加强病原检查，严格掌握用药的适应症。 （2）尽量避免不合理的预防用药和局部用药。 （3）保护新药。细菌产生耐药的速度要比新药开发的速度快得多，新药的研制开发十分艰巨，需耗费巨大的财力、人力、物力和长达数年的时间。保护新药延长它们的使命是我们的责任。滥用新药不但缩短药物使用周期，还可造成对众多耐药
22、菌束手无策的严重局面。因此，按病情阶段性给药，不急于跨代用药是保护后备新药的重要措施。 （4）严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染。,抗感染药物的联合使用,联合用药恰当可发挥协同作用以提高疗效、延长或减少耐药菌的出现、减少个别药的剂量使不良反应减少。滥用可增加不良反应发生率、容易出现二重感染、耐药菌株增多、浪费。 1.联合用药指征： （1）病原学尚不明确且有合并症的严重感染； （2）单一抗菌药不能控制的严重感染、混合感染、难治性感染。如肠穿孔所致的腹膜炎、细菌性心内膜炎、急性细菌性脑膜炎等；（3）免疫缺陷者。 （4）结核病等慢性感染需长期用药为降低毒副作用和延缓耐药性产生。,抗菌药之间联
23、合用药可能产生的结果,（1）协同（增强）作用： 繁殖期杀菌剂（青霉素类、头孢菌素类）与静止期杀菌剂（氨基糖甙类、多黏菌素类）合用。 静止期杀菌剂（氨基糖甙类、多黏菌素类）和速效抑菌剂（大环内酯类、四环素类、氯霉素类）合用。 慢效抑菌剂（磺胺类）与繁殖期杀菌剂（青霉素类、头孢菌素类）合用。,抗菌药之间联合用药可能产生的结果,拮抗作用： 利福平、氯霉素可使喹诺酮类作用降低、使氟哌酸作用完全消失使氟嗪酸和环丙氟哌酸作用部分抵消。 氨基糖甙类与头孢菌素类合用可增加肾毒性。 氨基糖甙类与林可霉素、多粘菌素、四环素合用可因神经肌肉接头阻滞导致呼吸骤停。,抗菌药与其他药物之间联合用药可能产生的结果,氟喹诺酮
24、类和大环内酯类抑制茶碱的正常代谢，联合应用可致茶碱血浓度异常增高中毒。克拉霉素可使茶碱、地高辛、口服抗凝血药血浓度升高。 碱性药物、抗胆碱药、H2受体 阻滞剂可降低胃酸使喹诺酮类吸收减少，应避免同服。 氨基糖甙类与强效利尿药合用可增加耳毒性、与钙离子拮抗剂、神经节阻断剂和安定合用可因神经肌肉接头阻滞导致呼吸骤停。,抗菌药物的使用方法,口服或肠道外治疗方法的选择 为避免较大的药物不良反应和费用，应首选口服给药，除非存在下列情况：（1）不能耐受或不能口服给药的情况，如吞咽困难 （2）存在明显的吸收障碍（呕吐、严重腹泻、胃肠道病变） 或有潜在的吸收障碍，可明显降低抗菌药物的生物利用度 （3）具有合适
25、的抗菌谱但尚无口服剂型的药物 （4）需要很高的组织药物浓度而口服不易达到的情况，如心 内膜炎、脑膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎 （5）病情严重、进展快，需要给予紧急治疗的情况 （6）患者对治疗的依从性差 一旦开始肠道外给药，需每天重新评估是否仍需要进行肠道外给药。目的是尽可能早地转为口服给药,抗生素应溶解在合适的输液中,(1) 青霉素、氨苄青霉素在酸性溶液中很容易分解，使效价降低，过敏反应发生率增加。如将青霉素溶解在10%或5%的葡萄糖注射液中滴注是不恰当的，因为上述输液的酸碱度为3.2-5.5。 （2）头孢呋辛（安可欣和达力欣）不可与氨基糖甙类置同一容器中注射。 （3）头孢他定（复达欣）遇碳酸氢钠不稳定。 （4）红霉素在酸性输液中破坏降效，不应与低Ph值的葡萄糖注射液配伍。 （5）克林霉素不宜加入组成复杂的输液中。 （6）磷霉素不能与钙、镁等盐配伍。 （7）氟罗沙星忌与生理盐水或葡萄糖盐水并用。,
