1、急性冠脉综合征的抗栓治疗策略,北京安贞医院周玉杰,急性冠状动脉综合征定义(Acute Coronary Syndrome, ACS),冠状动脉粥样硬化斑块破裂(rupture)或糜烂(erosion)，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征根据心电图表现分为ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）,ACS的分类,急性冠脉综合征动脉粥样硬化疾病的“冰山一角”,CVD: An increasing problem,16.6 million people die every year from cardiovascular disease1CVD 1/3
2、of global deathsBy 2010, leading cause of death in developing countriesBy 2020, 25 million deaths worldwide,1WHOwww.who.int/whosis/,急性冠状动脉综合征的流行病学,据流调资料显示我国急性冠脉综合征的年发病率为50/100,000人，而且这一数字正在逐年增加,N Engl J Med 2005;353:1124-34,在我国心脏疾病已超越恶性肿瘤成为首要死亡原因,我国冠心病年死亡率接近100/100,000人,N Engl J Med 2005;353:1124-34
3、,Vulnerable Plaque “ Active Volcano”Thrombotic effectACS,Calcified Plaque“ Dormant Volcano ”Hemodynamic effectStable Angina,Clinical Presentations of Coronary Disease,STE-MI和NSTE-ACS病理,Soft or VulnerablePlaque Imaging by 64 slice MSCT,DRUG ELUTNG STENTS to eliminate the need for CABG operations ?,Da
4、nte Pazzanese,G,F,FIM Study: Vascular Healing 4-Year after SES Implantation (Pathological Findings),Courtesy of R. Virmani,Pt # 4 (Fast release),SEM showed 95% endothelized stent surface (F, G).Uncovered stent strut (F, arrow).,NSTE-ACS,NSTE-ACS,抗血小板治疗阿司匹林环氧化酶（COX-1）抑制剂噻氯吡定类，包括氯吡格雷和抵克力得二磷酸腺苷（ADP）受体拮
5、抗剂糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂，包括阿昔单抗、依替巴肽和替洛非班,抗血小板治疗的作用机制,JAMA. 2004;292:1875-1882,2004年ACCP7推荐的抗血小板治疗,JAMA. 2004;292:1875-1882,Aspirin History,First synthesized in pure form by Felix Hoffman of Friedr. Bayer & Co. in 1897.,(From the German acetylspirsaure + chemical suffix in),Aspirin History,Due to prob
6、lems with the original Aspirin powder being counterfeited, it became the first pharmaceutical agent ever sold in pill form in early 1900s.First pill in USA was 5 grains (325 mg).,阿司匹林,对于所有没有明确阿司匹林过敏的 NSTE ACS患者，推荐立即口服阿司匹林300mg，随后每日口服100mg阿司匹林过敏或胃肠道疾患不能耐受的患者，应当使用氯吡格雷,Metabolic Pathways ofArachadonic
7、Acid,Membrane Phospholipids,ARACHIDONIC ACID,Prostaglandin H2,COX-1,Thromboxane A2 Platelet Aggregation Vasoconstriction,Prostacyclin Platelet Aggregation Vasodilitation,Aspirin in the Treatment of ACS,Wallentin LC, et al. JACC 1991;18:1587-93.,0,3,6,9,12,Months,Probabilityof Death or MI,Placebo,Asp
8、irin 75 mg,Risk ratio 0.5295% CL 0.37-0.72,What is “Aspirin Resistance?”,Inability of ASA to prevent treated patients from having thrombotic events.,Patrono C. J Thromb Haemost 2003;1:1710-3,Aspirin Resistant Patient Management,Eliminate interfering substances (ibuprofen) Increase aspirin dose Use o
9、ther anti-platelet medications such as clopidogrel to prevent recurrent ischemic events Educate patient on importance of compliance,Conclusions,ASA use associated with 23% reduction in the odds of vascular eventsASA resistance 5-60%ASA resistance associated with increased risk of major adverse cardi
10、ovascular events,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Q波心梗和死亡发生率的降低（%）,5,30,90,距离治疗开始的时间（天）,Lancet 1990;336:82730,ASA=75毫克N=796,阿司匹林降低急性冠脉综合征患者心梗和死亡的发生,氯吡格雷,对于所有没有明确阿司匹林过敏的 NSTE ACS患者，推荐立即口服氯吡格雷300 mg，随后75 mg/日 对于不能马上进行诊断性导管术或冠脉造影后不能在5天内行CABG术的NSTE-ACS患者，推荐立即口服氯吡格雷300 mg，随后每日75 mg至9到12个月，同时合用阿司匹林 对于正在服用氯吡格雷并准备
11、接受CABG手术的患者，推荐术前日停用氯吡格雷,抵克力得,抵克力得由于其粒细胞减少等并发症多，临床上已渐被氯吡格雷所替代抵克力得的适应症与氯吡格雷大致相同，首剂口服500mg，随后250mg每日次,GP b/a受体拮抗剂,对于中高危的NSTE-ACS患者，推荐早期应用依替巴肽或替洛非班，同时合用阿司匹林和普通肝素,GPIIb/IIIa受体拮抗剂临床研究,安慰剂较好,IIb/IIIa 较好,试验,安慰剂,IIb/IIIa,N,0.1,1,10,RESTORE,1.1%,0.9%,12,940,EPILOG,1.2%,0.9%,4891,RAPPORT,1.3%,1.0%,5374,CAPTURE
12、,1.3%,1.0%,6639,EPIC,1.7%,1.5%,2099,1.3%,IMPACT I,1.0%,6789,1.2%,IMPACT II,0.9%,10,799,ESPRIT,1.0%,0.8%,17,403,ISAR-2,1.1%,0.8%,17,804,ADMIRAL,1.2%,0.8%,18,104,EPISTENT,1.1%,0.8%,15,339,1.3%,CADILLAC,0.9%,20,186,OR & 95% CI,0.73 (0.55, 0.96)P=0.024,30 天死亡,27% P=0.024,GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用,安慰剂更好,II
13、b/IIIa 拮抗剂更好,0,0.5,1,1.5,2,危险比 & 95% CI,试验名称,安慰剂,IIb/IIIa,N,EPIC,9.6%,6.6%,2,099,IMPACT-II,8.5%,7.0%,4,010,EPILOG,9.1%,4.0%,2,792,CAPTURE,9.0%,4.8%,1,265,6.3%,RESTORE,5.1%,2,141,10.2%,EPISTENT,5.2%,2,399,0.62 (0.55, 0.71)p 0.000000001,8.8%,汇总,5.6%,16,770,ESPRIT,2,064,10.2%,6.3%,30 天死亡/心梗,38% (P 0.00
14、000001),GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用,GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用,PRISM7.1%5.8%*0.800.60-1.06PRISM-PLUS12.0%(*)8.7%0.700.50-0.98( )13.6%*1.170.80-1.70PARAGON-A11.7%(l)10.3%0.870.58-1.29(h)12.3%1.060.72-1.55 PURSUIT15.7%(l)13.4%0.830.70-0.99(h)14.2%0.890.79-1.00PARAGON-B11.4%10.6%0.920.77-1.09 GUSTO-IV8.0%(24h
15、)8.2%1.020.83-1.24(48h)9.1%1.150.94-1.39 Overall11.8%10.8%t0.910.85-0.98,O R,Placebo,IV Gp IIb/IIIa,95% CI,Placebo Better,Gp IIb/IIIa Better,0,1.0,2.0,Study,P=.015,*Without heparin. With/without heparin. (l), Low dose; (h), High-dose. Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198.,9% (P=0.015),30 天死亡/心
16、梗,9%,替洛非班的用法,起始30分钟内，静脉输注0.4g/kg/min，随后0.1g/kg/min维持至少48小时；应与肝素联用，维持APTT在正常的1.5-2.0倍或ACT在200-250秒；或与低分子肝素联用严重肾功能不全（血清肌酐清除率30ml）的患者应用时剂量减少50%,替洛非班的不良反应和禁忌症,不良反应出血和血小板减少禁忌症对替洛非班过敏者活动性内出血患者颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤患者曾应用替洛非班造成血小板减少的患者,NSTE-ACS,抗凝治疗普通肝素低分子肝素选择性间接抗Xa因子抑制剂：人工合成戊糖凝血酶直接抑制剂（Direct thrombin inhibit
17、ors, DTI）,凝血机制,Thromb Haemost 1999;82:165-74N Engl J Med 1997;337:688-98,凝血过程复杂，许多机制参与血栓的形成,IX,IXa,X,Xa,II (prothrombin),IIa (thrombin),I (fibrinogen),Fibrin,Thrombus,VIIa,X,TFPI,组织因子,组织损伤,TFPI,TFPI,vWF +VIII,XIIa,XIa,XIII,Va,普通肝素Unfractionated Heparin (UFH),对于NSTE-ACS患者，推荐短期（48小时）普通肝素与抗血小板治疗联合应用；普通
18、肝素的初始剂量最好应根据公斤体重调整,抗血小板与短期普通肝素联合治疗降低周内NSTE-ACS患者的死亡和心梗率,Circulation 1994;89:81-88,普通肝素的用法,固定剂量：负荷量5000U静注，随后1000U/小时持续静注，将aPTT维持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍（ACT 200-300秒）按体重调节：负荷量60-70U/kg（最大5000U ），随后12-15U/kg/小时（最大1000U/小时），将aPTT维持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍 （ACT 200-300秒）,低分子肝素Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH
19、),对于NSTE-ACS患者，推荐应用低分子肝素替代普通肝素 对于已经接受了低分子肝素抗凝的NSTE-ACS的患者，建议在PCI术中继续应用低分子肝素抗凝,低分子肝素与普通肝素,低分子肝素2:1 - 4:1长固定高无需低小,抗 Xa:IIa 活性比值血浆半衰期清除率生物利用度需 APTT 监测对 PF4 的敏感性对血小板抑制作用,普通肝素1:1短不固定低需要高大,低分子肝素的优势,疗效方面： 比小剂量肝素抗凝效果更好 可以预计的临床效果 固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） 抗因子 Xa作用较抗凝血酶 （IIa) 作用强安全性方面： 出血的风险减少 血小板减少症发生减少
20、由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少。,LMWH与UFH相比减少NSTE-ACS患者30日死亡及心梗率,JAMA 2004;292:89-96,LMWH的用法,ih Q12h推荐疗程7-14日必要时可监测血浆抗Xa因子活性严重肾功能不全（血清肌酐清除率30ml/h）者需使用时可每日1次,UFH 和LMWH的不良反应和禁忌症,不良反应出血和血小板减少禁忌症对UFH 和LMWH过敏严重凝血功能障碍有肝素诱导的血小板减少症史活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤急性感染性心内膜炎,选择性间接抗Xa因子抑制剂：人工合成戊糖（Fondaparinux）,在OASIS-5研究中fondapar
21、inux在ACS后9天内在预防心血管事件、死亡和缺血发作方面同enoxaparin一样有效(5.9% vs 5.8%, HR 1.01)，并且显著降低严重出血并发症(3.2% vs 7.0%, HR 0.44, p0.001)。研究显示fondaparinux明显降低ACS事件后1个月内的死亡率(2.9% vs 3.5%, p=0.022)，在6个月的随访期内同样有效(5.6% vs 6.3%, HR 0.89, p=0.037),ESC 2005,凝血酶直接抑制剂,对于NSTE-ACS患者， 不推荐DTIs 作为首选抗凝治疗，除非患者出现肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced
22、 thrombocytopenia, HIT）或既往有HIT病史,DTIs治疗NSTE-ACS的荟萃分析,Lancet 2002; 59:294302,Circulation. 2005;111:2699-2710,2005年ACC/AHA推出UA/NSTEMI 急诊诊疗指南,早期保守策略,阿司匹林氯吡格雷应在急诊室尽早服用低分子肝素或普通肝素依替巴肽或替洛非班： 持续缺血 TnI或TnT升高 其他高危因素5. 除非计划行进PCI，阿昔单抗不应早期使用,Circulation. 2005;111:2699-2710,早期介入策略,阿司匹林氯吡格雷应在急诊室尽早服用低分子肝素或普通肝素；优先使用
23、低分子肝素如准备早期介入干预应近尽早使用GP b/a受体拮抗剂，并与阿司匹林、肝素及氯吡格雷联用如准备行PCI术，无高危出血因素者术后氯吡格雷服用12个月,Circulation. 2005;111:2699-2710,STE-ACS,AMI溶栓前后的抗栓治疗,抗血小板治疗阿司匹林噻氯吡定类GP b/a受体拮抗剂,阿司匹林,对于急性ST段抬高心梗，无论是否溶栓均推荐立即口服阿司匹林300mg，随后100mg/日,Aspirin in Acute Myocardial Infarction: ISIS-2,Days From Randomization,阿司匹林降低AMI患者近期死亡、再梗及中风
24、的机率,N Engl J Med 1997; 336:847860,氯吡格雷,对于急性ST段抬高心梗患者，无论溶栓还是介入，均建议口服氯吡格雷300mg，随后75mg/日至9-12个月,Clinical Endpoints through 30 d,OddsReduction,Clopidogrel better,Placebobetter,Odds Ratio (95% CI),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Event Rates (%),Clopidogrel,Placebo,N Engl J Med 2005;352:1179-1189,COMMIT: Effect o
25、f Clopidogrel on Death in Hospital,Dead (%),Placebo + ASA: 1846 deaths (8.1%),Clopidogrel + ASA:1728 deaths (7.5%),7% (SE3) relative riskreduction (2P=0.03),Days since randomization (up to 28 days),ACC 2005,COMMIT: Effects of CLOPIDOGREL on Death, Re-MI, or Stroke by Day of Event,Clopidogrel,Placebo
26、,Odds ratio & 95% CI,Clopid. better,Placebo better,Day of event,(22,958),(22,891),0,463,523,(2.0%),(2.3%),1,486,527,(2.1%),(2.3%),2-3,449,451,(2.0%),(2.0%),4-7,432,463,(1.9%),(2.0%),8-28,295,347,(1.3%),(1.5%),ALL,2125,2311,(9.3%),(10.1%),9% SE 3,(2P = 0.002),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,ACC 2005,Blee
27、ding,Clopidogrel Placebo Type (n=22,958) (n=22,891)CerebralFatal 39 40Non-fatal 16 15Non-cerebralFatal 36 37Non-fatal 46 36Any major bleed 134 124 (0.58%) (0.54%),GP b/a受体拮抗剂,对于急性ST段抬高心梗患者，建议任何一种GP b/a受体拮抗剂都不要与溶栓剂同时应用，但不包扩在急诊PCI中应用对于急性ST段抬高心梗患者，不推荐使用GP b/a受体拮抗剂与半量溶栓剂及静脉低剂量普通肝素联合治疗替代标准溶栓治疗方案,GP IIb/I
28、IIa受体拮抗剂不能降低AMI患者30日死亡率,CHEST 2004; 126:549S575S,AMI溶栓前后的抗凝治疗,抗凝治疗普通肝素低分子肝素凝血酶直接抑制剂,普通肝素,对于接受链激酶溶栓的患者，建议给予负荷量UFH 5000U静注, 随后大于80 kg者给予1000 U/h，小于80 kg者给予800 U/h抗凝治疗，监测aPTT在50到75秒之间；或皮下注射UFH 12500 U q12h 48小时,普通肝素,对于接受rt-PA、TNK-tPA及r-PA溶栓治疗的患者，推荐给予静脉UFH负荷量60U/kg（最大4000 U ），随后12 U/kg/h（最大1000 U/h）抗凝治疗
29、48 小时；将aPTT维持于50到75秒,UFH减少AMI患者住院期间死亡、再梗及中风率,N Engl J Med 1997; 336:847860,低分子肝素,低分子肝素可用于TNK-tPA溶栓的后续抗凝治疗除此之外不建议LMWH作为溶栓的后续抗凝治疗,LMWH在AMI患者中的应用,CHEST 2004; 126:549S575S,直接凝血酶抑制剂,DTIs仅用于已知或可能患有肝素诱导的血小板减少性症患者溶栓的后续抗凝治疗,STEMI的抗栓治疗策略,接受溶栓治疗的患者 阿司匹林氯吡格雷短期普通肝素/低分子肝素接受直接PCI的患者 阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa受体拮抗剂短期普通肝素/
30、低分子肝素,抗栓治疗在ACS治疗中的地位,对于非ST段抬高的ACS，抗栓治疗可以阻止血栓进发展对于ST段抬高的ACS，抗栓治疗可以提高溶栓再通率 抗栓治疗可以改善ACS患者的近、远期预后，降低病死率。,ICTUS研究严峻的Challenge,ICTUS研究,最近发表的ICTUS研究结果表明在接受强化药物治疗（阿司匹林低分子肝素48小时氯吡格雷强化降脂；介入组另加用阿昔单抗）的ACS患者，早期介入和选择性介入策略的1年终点事件率分别为22.7和21.2 (RR1.07; 95%CI 0.87 to 1.33; P=0.33),N Engl J Med 2005;353:1095-104,Invasive or Conservative from ICTUS,N Engl J Med 2005;353:1095-104,抗栓治疗在ACS治疗中的地位,两组患者均接受了积极抗凝、抗血小板及强化降脂治疗，可能正是这些被低估了的辅助药物治疗弥合了两组之间的差距,N Engl J Med 2005;353:1159-161,Thank you for your attention,
