1、帕金森病的诊断与治疗,社区PD病人未诊率,张振馨，2005 Lancet,中国PD发展趋势,中国PD病人不但数量多,而且增长趋势最猛。(Dorsey et al., Neurology 2007),帕金森病的病理生化改变,黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失 （ 50 70 ）以及胶质细胞增生。路易氏（Lewy）小体：胞桨内园形嗜酸性致密包含体 ，周围呈晕轮状。含大量突触核蛋白 。纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ）。该 生化异常与临床症状的严重程度成正比。进行性多巴胺神经元变性和死亡 。,What feature have you observed?,Asymmetric les
2、ions,帕金森病病变首先在脑内开始吗？,吸入毒素？,Braak Stages of CNS Pathology for PD,帕金森病的临床特点,静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍,帕金森震颤,多数患者以震颤为首发症状。静止性震颤，46次/秒。多为不对称性。情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。,原发性震颤的鉴别,运动迟缓,指病人有:（1）运动起动困难和（2）动作执行困难，是病人最常见和 较特殊的表现。早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好,运动迟缓的具体表现,一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住,特殊表现：解系鞋带、
3、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少流涎言语减少，语音低沉、单调。,肌强直,初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。“铅管样强直”、“齿轮样强直”。,姿势平衡障碍,慌张步态病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。后拉试验提示疾病已进入中晚期,Postural instability,帕金森病的非运动症状,精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿 障碍，流涎感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍,定义,帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增
4、高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。,帕金森病综合征分类（1）,原发性帕金森病(Primary)继发性帕金森病(Secondary)药物引起（抗精神病药）感染（脑炎、梅毒）代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP）血管性（动脉硬化）,帕金森病综合征分类（2）,帕金森叠加综合征(Parkinsonism-plus syndr
5、ome)进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP)多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA）纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND）Shy-Drager综合征（SDS）橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）皮层基底节变性（Corticobasal degeneration,CBD）弥散型露易小体病（Diffuse Lewy body disease,LBD）,神经系统检查,简短的认知功能检查眼共视运动障碍；皮层感觉检查震颤：区别类型运动
6、迟缓：对指试验，轮替试验，踏地试验肌张力：类型其它：共济失调，体位性低血压,帕金森病的临床诊断标准,存在至少两个下列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头 两项其中之一。 没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。 没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位 性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。症状的非对称性、对左旋多巴治疗有效确诊依赖于病理诊断,帕金森病的UK脑库诊断标准,UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria,步骤：帕
7、金森症状的诊断,运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。 至少符合下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能,脑功能 及本体感受功能障碍造成）,步骤：帕金森病的排除标准,反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解,步骤：帕金森病的排除标准(续),发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski+）
8、CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有 特异性毒性,步骤：帕金森病的支持性标准,确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（70-100） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）,帕金森病疾病临床分期,Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期 ： 单侧受影响II 期 ： 双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期 ： 出现姿势平衡障碍IV 期 ： 病
9、人日常生活明显受限 ，但在他人帮 助下仍可进行 一定活动V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必须卧床,因跌倒而就诊和在疾病早期出现跌倒；对左旋多巴治疗的反应性差；对称起病；快速进展：在3年内Hoehn & Yahr分期达到3无震颤；合并自主神经功能障碍：尿急/尿失禁、大便失禁，尿潴留需导尿、持续的勃起功能障碍或症状性体位性低血压；嗅觉功能检查可以鉴别PD和PSP、PD和CBD，但是无法鉴别PD和MSA。,在疾病早期有以下临床特点提示PDS,对于新诊断的PD病例，起病晚和首发症状为肌强直/运动迟缓可以预测运动症状进展更快。男性病例、存在相关的共患疾病（卒中、听觉障碍和视觉受损）和有姿势不稳/步态
10、困难可能预测运动症状的快速进展。存在震颤可能提示病程经过更为良性和在较长时期内左旋多巴治疗有效。起病晚且首发症状为运动迟缓/强直可以预测早期出现认知功能障碍和痴呆。起病晚、痴呆和对多巴类药物反应性下降可能预测患者更早需人照料以及生存率下降。,新发帕金森病的预后指标,PD病人的寿命与生活质量有关,常见死因,肺部感染泌尿道感染肺栓塞 由于跌倒或骨折带来的合并症,上述并发症产生的主要原因是由于病人活动受限所至，而后者主要是由于药物使用不足或是晚期药物失效。,PD治疗原则,改善病人运动协调功能-康复增加神经递质传递功能-对症治疗阻断神经细胞的变性和死亡-治愈,帕金森病治疗方法,药物治疗 抗胆碱能药物：
11、安坦 促多巴胺释放药物：金钢烷胺 左旋多巴类制剂：美多巴、息宁 多巴胺受体激动剂：泰舒达、溴隐 亭、协良行 B型单胺氧化酶抑制剂：咪哆吡、 司吉宁 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂： 柯丹 脑保护剂：Vit E、CoQ10,外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗,多巴胺的合成和代谢,DA,DA,DA,DOPAC+ H2O2,.OH,MAO,post-synaptic receptor,L-DOPA,Tyrosine,COMT,3-MT,HVA+ H2O2,MAO,quinone +H2O2 + .OH,hydroquinone,AADC,TH,NQO1,reupta
12、ke,pre-synaptic receptor,Tyrosine,左旋多巴制剂L-DOPA,VMT,单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenyl,SOD,Reserpine,柯丹,PargylineDeprenyl,AmphetamineCocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,一、多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副
13、作用。,帕金森病对症治疗：多巴胺受体激动剂,嗅隐亭,协良行,泰舒达,药 物,剂 量,作 用 受 体,7.5-20mg/d,D2 + ， D1,0.25-1.5mg/d,D2 + ， D1 +,50-150mg/d,D2 + ， D3 +,森福罗,1.5-3.0mg/d,D2 + ， D3 +,二、单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg, 两次日。副作用：消化道症状、体位性低血
14、压。失睡多见，故不宜晚上用。,三、左旋多巴制剂,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的 药物。 作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运 动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。 机制：补冲外源性多巴胺前体 药物：左旋多巴+苄丝肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 息宁,左旋多巴制剂治疗原则,治疗原则： 以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效，而不求全效。一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。饭前或饭后1小时服用,四、儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作
15、用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药物：恩托卡朋(entacapone，comtan，珂丹) ；100 200 mg副作用：肝脏损害,五、其它对症治疗：抗胆碱能药物,1867年Ordenstein首先使用 作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid)副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对岁 以上和有认知障碍者不用。,五、其它对症
16、治疗：金钢烷胺,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 药物：金钢烷胺 (50-100mg, bid or tid)副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。,L-dopa 的并发症,药效,并发症,病程,5 年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,早期患者何时开始症状治疗？,决定早期病人治疗时应考虑的因素,疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险,功能障碍
17、的含义,影响就业或工作能力和生活能力症状影响的是优势手还是非优势手少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者病人和医生的治疗哲学,初始治疗选择: 老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa: 耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药,初始治疗选择: 年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物,互动分析题,Hoehn & Yahr 分期,病例,病例一、59岁男性，右手不自主抖动伴右上下肢动作欠灵活一年半病例
18、二、67岁男性，四肢及头部颤动五年多，伴四肢动作缓慢和肢体僵硬感，生活可以自理病例三、73岁女性，患帕金森病13年，近期出现疾病加重，每天大部分时间需卧床或坐轮椅,病例一、二、三,Hoehn & Yahr 分期,患者的 Hoehn & Yahr 分期是:1.02.03.04.05.0,病例一病例二病例三,药物治疗,病例一,65岁男性，右侧肢体震颤伴肢体动作不灵活三年，近一年出现左侧肢体僵硬感，动作慢既往无明显毒物接触史、无头部外伤史、无明显疾病家族性检查：认知功能正常、眼球运动正常、平衡正常、无病理征,从录像上看，病人有下列哪些症状体征？,四肢静止性震颤上肢混合性震颤动作启动困难自主动作幅度变
19、小轮替动作差做序列性动作困难僵住“面具脸”手摆动减少平衡障碍,你认为目前病人的最佳药物治疗是什么，为什么？,不需要药物治疗开始左旋多巴治疗开始激动剂开始抗胆碱酶抑制剂开始金刚烷胺开始MAO抑制剂开始COMT抑制剂其它,如果你选择合并用药，下面哪种组合最好？为什么？,安坦 + D3受体激动剂（如泰舒达） 金刚脘胺 + D3受体激动剂（如泰舒达） 左旋多巴制剂 + D3受体激动剂（如泰舒达） MAO-I + D3受体激动剂（如泰舒达） 左旋多巴制剂 + MAO-I 左旋多巴制剂 + COMT-I 安坦 + D3受体激动剂 （如泰舒达） + 左旋多巴 制剂 左旋多巴制剂 + D3受体激动剂 （如泰舒
20、达） +COMT-1 其它,初始治疗的建议,不需要药物治疗开始左旋多巴治疗开始激动剂(如泰舒达）开始抗胆碱酶抑制剂开始金刚烷胺开始MAO抑制剂开始COMT抑制剂其它,药理学优点直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元不需要DA合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡,rotigotine）,选择多巴胺受体激动剂（如泰舒达）进行初始治疗的理由,可能具有神经保护作用不产生自由基或潜在的毒性物质可能降低突触前的多巴胺更新延迟左旋多巴治疗和相关副作用,选择多巴胺受体激动剂（如泰舒达）进行初始治疗的理由
21、,推荐的六条理由：与左旋多巴相比，能减轻运动并发症帕金森病早期使用效果优于安慰剂帕金森病早期使用效果与左旋多巴相当患者可维持多巴胺受体激动剂单药治疗长达数年和左旋多巴联用的临床益处与单用左旋多巴相当，但却能减轻运动并发症具有神经保护作用,美国神经病学学会(ANN)帕金森病治疗指南推荐：多巴胺受体激动剂是治疗帕金森病的一线药物,多巴胺受体激动剂在指南中的地位,多巴胺受体激动剂正在日益成为帕金森药物治疗的首选,振颤积分(n=90),泰舒达缓释片50mg:明显改善帕金森患者的振颤积分,泰舒达缓释片50mg有效减轻帕金森病患者的振颤症状,Rondot P, Ziegler M. J Neurol. 1
22、992;239:S28-S34.,泰舒达缓释片50mg：单药治疗 疗效显著,=7.26P0.0001,n=386,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,泰舒达缓释片50mg,安慰剂,+2.6,-4.9,治疗6个月时，UPDRS III总分明显改善,REGAIN研究泰舒达缓释片50mg单药治疗，显著降低帕金森病患者总体运动评分,泰舒达单药治疗组,安慰剂治疗组,Rascol O, Gershanik O, Blin O et al. Piribedil efficacy in monotherapy (150-300mg/day)in de novo parkinsonian patien
23、ts: a 6-month planned intermediate analysis of the 2-year Parkinson-REGAIN study.Mov Dis. 2004. 19(suppl9);S215:P603.,REGAIN研究泰舒达缓释片50mg单药治疗，显著降低帕金森病患者各项运动症状评分,泰舒达缓释片50mg：单药治疗 疗效显著,泰舒达单药治疗组,安慰剂治疗组,静止性震颤,强直,运动迟缓,Rascol O, Gershanik O, Blin O et al. Piribedil efficacy in monotherapy (150-300mg/day)in
24、de novo parkinsonian patients: a 6-month planned intermediate analysis of the 2-year Parkinson-REGAIN study.Mov Dis. 2004. 19(suppl9);S215:P603.,泰舒达缓释片50mg：单药治疗 疗效显著,REGAIN 研究80%以上的帕金森病患者在使用泰舒达缓释片50mg 单药治疗后, 至少7个月以上不需要使用左旋多巴,Rascol O, Gershanik O, Blin O et al. Piribedil efficacy in monotherapy (150
25、-300mg/day)in de novo parkinsonian patients: a 6-month planned intermediate analysis of the 2-year Parkinson-REGAIN study.Mov Dis. 2004. 19(suppl9);S215:P603.,泰舒达缓释片50mg 单药治疗帕金森病：在早期即显著改善帕金森病患者的各种运动症状对振颤症状的疗效极佳提高患者的生活质量不使用或推迟使用左旋多巴，从而减少患者的各项运动障碍并发症,泰舒达缓释片50mg：单药治疗 疗效显著,联合治疗的建议,安坦 + D3受体激动剂（如泰舒达） 金刚脘
26、胺 + D3受体激动剂（如泰舒达） 左旋多巴制剂 + D3受体激动剂（如泰舒达） MAO-I + D3受体激动剂（如泰舒达） 左旋多巴制剂 + MAO-I 左旋多巴制剂 + COMT-I 安坦 + D3受体激动剂 （如泰舒达） + 左旋多巴 制剂 左旋多巴制剂 + D3受体激动剂 （如泰舒达） +COMT-1 其它,泰舒达缓释片50mg与左旋多巴联合治疗 疗效出色,-10,-8,-6,-4,-2,0,泰舒达缓释片50mg 150 mg/天,溴隐亭25 mg/天,-8.7 9.1,-8.6 9.1,= - 0.09ns,治疗12个月后UPDRS III降低,CONTROL研究早期与左旋多巴联合治
27、疗帕金森病时， 泰舒达缓释片50mg 在控制患者运动症状方面与溴隐亭疗效相当,Cesaro P, Aguilar M, Del Signore S, et al. The Parkinson CONTROL study A multicenter trial comparing piribedil (150 mg/day) to bromocriptine (25 mg/day) in early combination with L-dopa in Parkinsons disease. Eur J Neurol. 2003;10(suppl1):232-233.,泰舒达+左旋多巴,溴隐亭+
28、左旋多巴,CONTROL研究治疗24个月后泰舒达缓释片50mg组增加的左旋多巴日剂量显著低于溴隐亭组,泰舒达缓释片50mg与左旋多巴联合治疗 疗效出色,明显降低左旋多巴带来的运动并发症,泰舒达+左旋多巴,溴隐亭+左旋多巴,Jenner P, et al. Mov Disor.2002;17:S61.,逆转左旋多巴诱导的运动障碍,MPTP普通狨左旋多巴+甲基多巴肼30天，后转换成泰舒达或赋形剂持续35天,运动能力评分 ( ),运动障碍评分 ( ),组1: 左旋多巴然后安慰剂,组2: 左旋多巴然后泰舒达,中度致残,重度致残,0,2000,4000,6000,8000,10000,12000,14000,16000,18000,20000,7-14,21-28,换药当天,44-51,68-86,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,轻度致残,泰舒达缓释片 50mg防止左旋多巴诱导的运动障碍,左旋多巴不能很好控制的患者的最佳选择延缓左旋多巴的使用时间减少左旋多巴的每日使用量有效改善左旋多巴治疗诱导的运动障碍并发症,泰舒达缓释片50mg与左旋多巴联合治疗 疗效出色,泰舒达缓释片50mg 与左旋多巴联合治疗帕金森病：,谢 谢,
