1、鼠 疫,2014年07月21日冯海燕,鼠疫的病原学,药物性肝病,药物性肝病（drug induced liverdisease）是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。,药物性肝病的发生率,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率为10%-15%，暴发性肝衰竭5%.美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上
2、。中国：占住院肝病患者1%-5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者12.2%。,我国药物性肝病的发生率,全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例。急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均4516岁，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供关联性研究：极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%。抗结核药物21.9%，中药制剂20.6%。,许建明。医师报 2007年5月24日。,病案一,患者，陈XX，女性，42岁，某公司职员入院时间：2011年7月2
3、5日主诉：上腹胀痛、尿黄半月，加重伴皮肤、巩膜黄染5天,现病史：患者于半月前无明显诱因出现上腹部胀痛，进食后明显，伴尿黄，于私人诊所按“尿路感染”治疗3天，腹痛、尿黄无明显好转。入院前5天，发现皮肤巩膜黄染，伴乏力、纳差、厌油，恶心、呕吐胃内容物数次，于当地医院行肝功检查发现“明显异常” ，至我院就诊，以“黄疸原因待查”收住我科。,病程中，无畏寒、发热，无腰背疼痛、酱油尿，无皮肤瘙痒、白陶土样大便，无皮肤红斑、四肢关节疼痛，无反酸、嗳气、呕血、黑便，无皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血，无头昏、心悸等。既往史：近半年因乳腺小叶增生长期服用“中药”治疗，具体成分不详；对“氨苄青霉素”过敏；1993年行阑尾
4、切除术。余无特殊。个人史、月经、婚姻、生育史、家族史：无特殊。,入院查体：生命征平稳，皮肤巩膜中度黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，头颅五官、心肺（），腹平软，中上腹稍充实，轻压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾未触及肿大，全腹未触及异常包块，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝区轻叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢不肿。,2011年7月25日武定当地县人民医院肝功：ALT：227U/LAST：285U/LTBIL：161.2mol/L DBIL：119.4mol/L GGT：364U/L,入院诊断：肝损伤原因待查,入院予完善相关检查：肝功（2008年7月28日）： ALT：209.3U/L AST：
5、207.1U/L TBIL：109.1mol/L DBIL：51.1mol/L ALP: 115U/L GGT：269.3U/L,尿常规（7-27）：胆红素：2+； 尿胆原：66mol/L血常规、大便常规、肝炎病原学全套、EB-DNA、CMV-DNA、HBV-DNA、ANAs、A-dsDNA、ENAs、ANCAs+GBM、自免肝抗体、ECG、胸片、腹部B超、胃镜MRI+MRCP均无明显异常。,临床分析线索,在急性药物性肝损伤诊断过程中,特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断,强调收集详细的用药史及其肝损伤反应过程临床数据,从而获得与药物反应特征有关的临床标识( clinical signatur
6、e)性证据。,Nathwani RA, Kap lowitz N. Drug hepatotoxicity J . Clin Liver Dis pdf, 2006, 10 (2) : 207 - 7.,临床分析内容,是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征?药物暴露必须出现在肝损伤发生前首剂用药至发生肝损伤的时间一般在590 d内是否完全排除肝损伤的其他病因?损伤是否符合该药已知的不良反应类型?,本例诊断依据,有服用治疗乳腺小叶增生的中药史有药物过敏史经相关检查排外病毒性肝炎免疫系统疾病的实验室检查均为阴性腹部B超、MRI+MRCP检查排外肝外梗阻及占位病变,急性药物性肝损伤诊断工
7、具,RUCAM ( Rousssel Uclaf causality a ssessment method)量化评分系统临床诊断量表( Clinical Diagnostic Scale, CDS)药物性肝损伤网络方法我国诊断标准,我国诊断标准,1、 肝脏损害大多出现在用药后14周内，少数药物潜伏期长2、初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳性6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、 抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性7、偶然再次给
8、药可诱发 凡具备上述（1），加上（2）（7）项条件中任2项，可考虑诊断为 药物性肝损伤,按用药后发病的急缓程度分型为：急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分型为：混合性肝损伤,ALT：209.3U/L,ALP: 115U/L,肝细胞损伤型 ALT 3 ULN 且（ALT/ ULN ）/（ALP/ ULN） 5胆汁淤积型 ALP 2 ULN 且（ALT/ ULN）/ （ALP/ ULN ）2混合型 ALT 3 ULN , ALP 2 ULN 且 2 （ALT/ ULN） /（ALP/ ULN） 5 ULN :正常值上限,最后诊断： 急性药物性肝损伤（肝细胞损伤/ 胆汁淤积混合性）,治疗：停用中
9、药UDCA熊去氧胆酸（优思弗）：250mg tid多烯磷脂酰胆碱：2支 /天,疗效：,治疗第3天，患者上腹胀痛、尿黄、乏力纳差、恶心症状明显好转治疗第6天，上述症状完全消失。,拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜,UDCA作用机制（一）,促进药物的生物转化、加速肝细胞内脂肪的代谢UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降， 减少胆汁中胆固醇及其酯的含量UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,UDCA作用机制（二）,UDCA作用机制（三）,促进毒性胆酸药物的排泌，对抗损肝药物对肝脏的间接胆汁淤滞性损害、预防药物性黄
10、疸的产生,抑制细胞凋亡，保护细胞作用,UDCA作用机制（四）,UDCA其他作用机制,清除自由基和抗氧化作用，防止毒性代谢产物对肝脏的直接损害；免疫调节作用作用；炎症抑制；,经UDCA治疗3个月后，胆汁酸组成比例发生改变。每日剂量：1216mg/kg 体重（STIEHL et al.1980),治疗前,治疗3个月后,胆汁中CDCA/UDCA的比例（%）,药物性肝病,熊去氧胆酸（UDCA）,正常,稳定肝细胞膜、保护肝细胞,促进药物的生物转化、加速肝 细胞内脂肪的代谢,促进毒性胆酸药物的排泌，对抗损 肝药物对肝脏的间接胆汁淤滞性损害、 预防药物性黄疸的产生,清除自由基和抗氧化作用，防止 毒性代谢产物对肝脏的直接损害,UDCA对急性药物性肝损伤的保肝利胆作用,急性药物性肝损伤最主要的病理特征：肝细胞损伤伴肝内胆汁淤积 ，临床上以瘙痒和皮肤粘膜黄染最为常见。UDCA对各类胆汁淤积性肝病有较好的治疗作用，有明确的保肝利胆、降酶退黄疗效。在急性药物性肝损伤后引入UDCA（优思弗）治疗，明确UDCA的疗效。,
