1、糖尿病神经病变,新进展及治疗模式的转变,上海交通大学附属第一人民医院,林毅,目录,糖尿病神经病变的流行病学,糖尿病神经病变的外周及中枢表现,痛性与无痛性神经病变,神经病变的诊断技术新视野,糖尿病神经病变预防存在疑惑,目录,糖尿病神经病变的流行病学,糖尿病神经病变的外周及中枢表现,痛性与无痛性神经病变,神经病变的诊断技术新视野,糖尿病神经病变预防存在疑惑,2013年最新IDF糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！,online version of IDF Diabetes Atlas: www.idf.org/diabetesatlas,糖尿病慢性并发症,DPN：是足部溃疡和
2、截肢的最大危险因素之一,“我惊愕于人们会付一大笔钱给外科医生让他截去一个人的腿但吝啬于保护它”。 -萧伯纳,概 况-流行病学,是糖尿病的最常见的长期并发症之一，发病率高达糖尿病患者的50%以上在美国，超过60%非外伤性下肢截肢是由糖尿病引起糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变， 510年的病死率明显提高，可达25%50%对DPN及早明确诊断，有助于及时有效的医学干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或逆转。,糖尿病前期和糖尿病患者的DPN患病率,%,Bongaerts BW, et al. Diabetes Care 2012,35(9):1891-1893Lu B, et al. PLoS On
3、e 2013,8(4):e61053,德国研究,中国研究,%,IGR：impaired glucose regulation,糖尿病足溃疡：甚至比癌症更糟糕？,Armstrong DG, et al. Int Wound J 2007,4(4):286-287Rayman G, et al. Fast Track for a Foot Attack 2013,在英国，截肢人数已经从2009/2010年的5700例上升到2010/2011年的 6000例据预测到2014/2015，在英格兰将有超过7000例糖尿病患者不得不接受截肢手术截肢的糖尿病患者中，仅有50%存活超过2年,5年死死亡率%,前
4、列腺癌,乳腺癌,霍奇金病,神经性溃疡,截肢,结肠癌,缺血性溃疡,外周动脉疾病,肺癌,胰腺癌,100,75,50,25,0,局灶性或多发局灶性神经病变（主要由神经缺血缺氧引起）,糖尿病多发性神经病变(DPN),卡压如正中神经，尺神经，腓神经,远端对称性多发性神经病变 (DSPN) (典型 DPN),多发病灶“多发性神经炎”,神经根病变腰骶,胸和颈,单神经病变,非典型 DPNs,自主神经,糖尿病神经病变的分型,Solomon Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293Andrew J.M. et al. Diabetes Care.2005;28(4)
5、:956-962,（主要由糖毒性/脂毒性/氧化应激等引起）,目录,糖尿病神经病变的流行病学,糖尿病神经病变的外周及中枢表现,痛性与无痛性神经病变,神经病变的诊断技术新视野,糖尿病神经病变预防存在疑惑,糖尿病周围神经病变的病理改变,常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴索变性,有髓鞘神经纤维,无髓鞘神经纤维,节段性脱髓鞘,轴突变性,糖尿病并发症的统一发病机制,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625,Michael Brownlee,氧化应激,血糖,组织损伤 (神经元损害),多元醇
6、通路,AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,周围神经解剖结构,Yagihashi S, et al. J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32,血供不足,周围神经被覆神经束膜，仅有少量的小动脉能穿过神经束膜进入神经内膜；自主神经末端神经支配分布少，血管的自身调节能力差,血管与神经病变,正常,DPN,DPN的微血管受损,Cameron NE, et al. Diabetologia 2001,44(11):1973-1988,糖尿病对照组,DPN组,动静脉分流,血液直接通过动静脉分流进入静脉，神经组织不能得到充分血供,DPN的微血管异常,Tesfaye S, et a
7、l. Diabetologia. 1993;36:1266-74Yagihashi S, et al. J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32,迄今一直被视为周围神经病变的DPN，是否可能出现中枢性的表现？,从外周到中枢,Eaton SE, et al. Lancet 2001,358(9275):35-36,C：健康对照；D：糖尿病无DPN,DPN患者脊髓神经萎缩,DPN患者脑结构差异的磁共振神经影像学研究,Selvarajah D, et al. Diabetes Care 2014,37(6):1681-1688,目录,糖尿病神经病变的流行病学,糖尿病神经
8、病变的外周及中枢表现,痛性与无痛性神经病变,神经病变的诊断技术新视野,糖尿病神经病变预防存在疑惑,伤害性刺激导致疼痛存在个体差异,伤害刺激引起疼痛：疼痛程度取决于,环境 -疼痛信念 -期望 -不良环境适应能力 认知定向 -过度警觉 -注意力集中 -注意力分散 伤害 -外周 & 中枢 -敏感,心情 -压抑 -绝望感 -焦虑 -绝望感化学 & 结构 -神经退行性变 -阿片能、多巴胺能,伤害输入放大输入信号,痛性DPN的机制研究,25,相同点,临床体征电生理表现定量感觉测试（QST）,不同点,神经外膜血流量皮肤微血管受损程度自主神经紊乱程度丘脑血流,廖二元等.内分泌学 2010,1448-1452,
9、痛性和无痛性DPN,Eaton SE, et al. Diabetologia 2003,46(7):934-939,痛性DPN患者的腓肠神经外膜血流量增加,血管内氧饱和度(HbO2),荧光素上升时间(FRT),FRT（秒）,无痛性DPN,痛性DPN,痛性DPN,无痛性DPN,P=0.046,P=0.021,HbO2（%）,痛性DPN皮肤微血管反应受损,Quattrini C, et al. Diabetes Care 2007,30(3):655-659,对照组：健康参与者NND：无糖尿病神经病变,PLDN：无痛性糖尿病神经病变PDN：痛性糖尿病神经病变,4623,4514,4617,149
10、,痛性DPN患者自主神经紊乱较无痛性DPN更严重,非线性预测分析和常规方法下自主功能检验结果,*P0.05（与无痛性DPN组相比）NS：无显著差异,Gandhi RA, et al. Diabetes Care 2010,33(7):1585-1590,28,HRV：heart rate viability,痛性和无痛性DPN的丘脑血流,Selvarajah D, et al. Diabetes Care 2011,34(3):718-720 Post number 1134,目录,糖尿病神经病变的流行病学,糖尿病神经病变的外周及中枢表现,痛性与无痛性神经病变,神经病变的诊断技术新视野,糖尿病
11、神经病变预防存在疑惑,12位DPN诊断专家对24位糖尿病患者（伴或不伴有DPN）进行连续2天的评估，临床诊断结果只有75%重合度,Peter J et al. Muscle Nerve. 2010,42(2):157-164,5种简易体征筛查方法,针刺痛觉、温度觉、10g单丝压力觉、128Hz音叉振动觉以及踝反射是5种简单且实际的门诊筛查方法上述5种简单方法的敏感性、特异性以及准确度均较高，可以推广至各级医院的门诊使用,项 目 压力觉 振动觉 针刺觉 温度觉 踝反射 灵敏度（%） 19.44 77.78 31.48 35.19 34.12 特异度（%） 95.62 60.87 84.78 89
12、.13 69.42,糖尿病周围神经病变的诊断标准,明确的糖尿病病史；在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下4项检查中如果任1项异常则诊断为DPN：踝反射异常（或踝反射正常，膝反射异常）；针刺痛觉异常； 振动觉异常； 压力觉异常； 排除其它病变（如颈腰椎病变、脑梗、格林巴利综合征等），以及严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。,2010年中国2型糖尿病防治指南（讨论稿） 苏州CDS会议,诊断技术新视
13、野,金标准：皮肤活检,Sorensen L, et al. Diabetes Care 2006,29(4):883-887Kennedy WR. Muscle Nerve 2004,29(6):756-767,A: control subjectB: patients with mild DNC: patients with moderate DND: patients with severe DN,DN VS NC: P0.0001 DC VS NC: P=0.01DC VS DN: P0.0001,Malik RA. Diabetes 2014,63(7):2206-2208Krishn
14、an ST, Rayman G. Diab Care 2004;27:2930-35,诊断技术新视野,角膜共聚焦显微镜,诊断技术新视野,泌汗功能评估,简单的fMRI试验：棋盘格翻转试验,诊断技术新视野,功能性核磁共振（fMRI）,DPN诊断的确立,多伦多糖尿病神经病变共识委员会,目录,糖尿病神经病变的流行病学,糖尿病神经病变的外周及中枢表现,痛性与无痛性神经病变,神经病变的诊断技术新视野,糖尿病神经病变预防存在疑惑,1型糖尿病：DCCT降低并发症风险,强化血糖控制可降低并发症风险视网膜病变 76（P0.002）肾病 54（P0.04）神经病变 60（P0.002）,DCCT Group. N
15、Engl J Med. 1993):977-86.,2型糖尿病：VADT强化降糖对DPN进展无影响,HbA1c 8.4% vs. 6.9%随访时间中值 5.6年,Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129-39.,P=0.94,9,2型糖尿病的研究结果STENO 2,Gde, P. et. al. N EnglJ Med 2003;348:383-393,糖尿病周围神经病变的预防,代谢控制 良好控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长，或合并有眼底病
16、变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查,43,糖尿病周围神经病变的治疗,对因治疗血糖控制神经修复：如甲钴胺抗氧化应激：如-硫辛酸改善微循环：如前列腺素E2改善代谢紊乱：如醛糖还原酶抑制剂其他：如神经营养对症治疗：主要是针对疼痛的治疗治疗顺序：甲钴胺和-硫辛酸传统抗惊厥药新一代抗惊厥药度洛西汀三环类抗抑郁药物阿片类止痛药等,44,糖尿病周围神经病变的治疗,神经修复神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如轴突变性的修复最长需要18个月通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复 常用药如甲钴胺,45,早期积极有效的进行神经修复也是DPN的重要治疗措施,多种模式治疗痛性糖尿病神经病变,医生 护士 疼痛专家心理咨询师理疗师,
