1、,白三平的临床应用再认识,定 义,支气管哮喘是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞及T淋巴细胞等多种炎症细胞参与的慢性气道炎症 气道对多种刺激因子反应性增高 反复的喘息、气促、 胸闷和/或咳嗽等症状，多在夜间和/或凌晨发作 常伴有广泛而多变的通气受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解 特点：常见，慢性，终身疾病，通常从婴幼儿时期起发 病，有40%-70%的儿童会将哮喘带入成年,2,GINA：哮喘控制分级,哮喘控制的现状AIRIAP2：近50%患者有多项哮喘指标未控制,患者数（%）,2.9%,49.9%,47.2%,同时有3项评估指标未控制,2008年11月 哮喘联盟,亚太地区哮喘现状研究,Step 2,
2、Step 1,Step 3,Step 4,Step 5,GINA ：基于控制情况的哮喘管理途径,GINA2009年：5岁及以下儿童哮喘控制方案,Woolcock, ERS 2000,长期控制：改善气道高反应性需要很长的时间，LTRA-抗哮喘炎症药物需要服用至少3个月到6个月以上。,LTRA-快速起效：能在3小时达到Cmax，24小时内起效，3天内达稳态血药浓度,需要一定时间的持续维持治疗才能达到哮喘控制,GINA方案,孟鲁司特钠药理作用,白三烯(LTs)是花生四烯酸的代谢产物，是引起气道慢性炎症和高反应性的重要介质之一 主要包括LTB4和半胱氨酰白三烯（ LTC4、 LTD4、LTE4）。这两
3、组物质均参加了哮喘的发作。 孟鲁司特钠作为白三烯受体调节剂，主要是特异性阻断半胱氨酰白三烯和白三烯受体结合，所以效果好，副作用少,白三烯在气道炎症中扮演重要角色,嗜酸细胞聚集,气道壁肿胀,支气管收缩,粘液分泌增加,白三烯受体拮抗剂的作用途径,膜磷脂,花生四烯酸（AA）,5-HPETE,LTB4,CysLTs,LTA4,CysLTR,PLA2,水解酶,双肽酶,GGTGGL,(半胱胺酰白三烯),(白三烯受体),孟鲁司特钠,白三平-孟鲁司特钠咀嚼片,白三烯受体拮抗剂-孟鲁司特钠的临床应用,1.单独治疗： 运动诱发哮喘 轻度持续哮喘-尤其是怕吸激素者 高危婴幼儿在呼吸道病毒感染后伴喘息 过敏性鼻炎 毛
4、支炎2.联合治疗与低剂量ICS联合治疗毛支炎与美普清联合治疗CVA,Kemp JP, Dockhorn RJ et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. THE JOURNAL OF PEDIATRICS 1998; 133( 3):424-428,孟鲁司特钠,安慰剂,有效预防儿童运动诱发哮喘,在一项双盲、多中心多对照研究中，27例6-14岁运动性支气管收缩的患儿连续2天每日服用孟鲁司特钠5MG或安慰剂
5、,在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特与氟替卡松同样有效。,p=NS,调整的治疗意向性（MITT）分析,86.7,84.0,0,20,40,60,80,100,孟鲁司特 5 mg （n=482）,氟替卡松 200 mg （n=484）,平均哮喘无急救天数比例（%）,孟鲁司特钠可替代持续低剂量的ICS,轻度持续哮喘：对比孟鲁司特与吸入性氟替卡松对614岁儿童 哮喘的控制作用,高危婴幼儿在呼吸道病毒感染后，白三烯受体拮抗剂单独治疗可明显降低风险,一项为期13个月的针对英国社区108例9-11岁儿童患者的研究显示，高达80%的儿童哮喘发作时由普通感冒诱发的。 各种治疗在感冒诱发
6、哮喘中的作用ICS治疗普通感冒诱发的哮喘作用有限。 白三烯调节剂可减少25岁间歇性哮喘儿童由病毒诱发的哮喘急性加重GINA的观点,Johnston SL,BMJ.1995;310:12225-1229Mckean M,et al,Cochrane Database Syst Rev.2000;1:1-27,呼吸道病毒感染和哮喘关系密切 GINA的观点呼吸道病毒感染会引起患儿的喘鸣及加重哮喘的症状。呼吸道病毒中，鼻病毒是儿童和成人发生喘息和哮喘加重的主要原因。有证据表明，鼻病毒感染会加剧反应并且通过加强气道炎症从而促进气道损伤。,孟鲁司特钠有效控制普通感冒诱发的哮喘,双盲，对比研究纳入549例2
7、5岁由上呼吸道感染所致间歇性哮喘，且在两次发作间有轻微症状的儿童。患儿随机接受安慰剂或孟鲁司特钠4mg治疗12个月，测定哮喘发作的发生率；与安慰剂对比孟鲁司特钠在普通感冒季节可提供有效保护（P=0.017）,Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthmaAm J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):315-22.,（P=0.027vs安慰剂）,（P0.001vs安慰剂）,一项831例哮喘患者的双盲、安慰剂对照
8、研究显示：与安慰剂相比，孟鲁司特钠显著缓解季节性过敏性鼻炎症状（P 15岁的哮喘病人，孟鲁司特和安慰剂对比，多中心，随机，12周双盲试验。*p0.001孟鲁司特与安慰剂比较 Adapted from Reiss TF et al Arch Intern Med 1998;158:1213-1220; Malmstrom K et al. Poster presentation at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 1621, 2001.,白三平-孟鲁司特钠咀嚼片,联合治疗：吸ICS不稳定者； 用ICSLABA控制哮喘达良好控制者，特别是 症状消失而肺功
9、能不达标（Pre80）； 毛支炎； 与美普清联合治疗慢性咳嗽。,抑制对糖皮质激素敏感的介质,抑制半胱胺酰白三烯的作用,吸入性糖皮质激素,孟鲁斯特钠,The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,对糖皮质激素敏感型介质是哮喘炎症的重要因素,白三烯是哮喘炎症的重要因素,激素不能抑制白三烯在哮喘患
10、者气道中的形成,双重作用,孟鲁斯特纳和激素在哮喘炎症的双重途径中的作用,*p0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.,0.120.100.080.060.040.020,嗜酸性粒细胞的数目(基线上的变化 103/l),Placebo,Beclomethasone,Montelukast+ beclomethasone,Montelukast,*,孟鲁司特钠加用糖皮质激素能够进一步减少炎症的发生,针对产生炎症的双重途径
11、的联合治疗能够提供更好的控制炎症的效果,*P0.05对比倍氯米松,*,治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染毛细支气管炎,在该试验中，治疗期间白三烯受体拮抗剂的使用改善了细支气管炎患者的症状。患者的无症状天数增加，日间咳嗽减少，开始治疗周后，治疗的效果开始显露。使用一个月未发现明显不良反应,American Journal Of Respiratory And Critical Care Medicine,2003,67:379383,原理：在呼吸道合胞病毒（）感染后，婴儿常常会发生气道性疾病在感染期间释放出的半胱氨酰白三烯会促进炎症方法：多中心随机双盲安慰剂对照平行试验，受试者为年龄个月患病毒支气
12、管炎的婴幼儿，平均年龄个月，每日给予mg孟鲁司特钠或安慰剂，疗程天,结果,讨 论,总结：白三烯调节剂-孟鲁司特钠,白三平包装,此部分为1mg,10mgX7,10mgX5,5mgX7,5mgX5,白三平白三烯受体拮抗剂,用法用量：15岁及以上成年人：10mg，每天一次2 5岁儿童：4mg,每天一次614岁儿童：5mg,每天一次老年患者、肾功能不全及轻至中度肝损害患者及不同性别患者无需调整剂量,白三平单独或联合治疗毛支炎、婴幼儿喘息、哮喘、鼻炎、皮肤过敏等，用药疗效及安全性好，依从性高。,Meptin,2005,2004,2002,2003,1984,1987,1980,2009,2013,Aft
13、er 2015,Tab50g,Mini Tab25g,granule,Syrup,Dry Syrup,Air（no-flon）,Kid Air（no-flon）,Clockhaler,Inhalation Solution,Unit Dose,Air,Kid Air,Air（DoseCounter）,Kid Air（DoseCounter）,Swinghaler,Tape,Meptin,抑制释放乙酰胆碱,抑制P物质所引发之咳嗽,減少血管通透性,增加纤毛摆动,C-AMP,活化腺苷酸环化酶,抗炎抗过敏应作用,支气管扩张作用,美普清的多重作用机理,：氢键结合及Pi-Pi相互作用，：立体的反应,2受体
14、,1受体,：7个与丙卡特罗结合的相关氨基酸残基,：2个与丙卡特罗结合有排斥的相关氨基酸残基,近藤一見：Pharma Medica,20(10), 113, 2002（一部改変）,丙卡特罗与2受体、1受体相互作用部位模式图,Jenne J W et al., Beta-adrenergic agonists. Bronchial Asthma, Mechanisms and Therapeutics, p.710, Little, Brown and Co, Boston, 1993（一部改変）,美普清的2/ 1 受体选择性最高，相对安全强效！,商,品,名,一,般,名,豚鼠,気管（,）,豚鼠,左
15、房（,）,作用,最大能力,选择性,（,）,沙美特罗,5.0,0.0001,4,50,000,Spiropent,克仑特罗,2.0,0.0001,2,20,000,沙丁胺醇,0.48,0.0004,14,1,200,Atock,福莫特罗,25,0.05,100,500,Bricanyl,特布他林,0.08,0.0003,35,267,Berotec,非诺特罗,0.9,0.005,100,180,0.05,0.01,89,5,异丙肾上腺素,1.0,1.0,100,1,11.1,0.0001,3,111,000,美普清,盐酸丙卡特罗,Serevent,间羟异丙肾上腺素,美普清不是瘦肉精,许多化学物质
16、被称为瘦肉精，主要有莱克多巴胺、盐酸克仑特罗、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、西巴特罗、盐酸多巴胺等7种。其中培林（雷托巴胺，莱克多巴胺 ，Ractopamine）毒性极低、代谢快速（无累积性），因此被美国等国家允许添加入猪饲料，日本也允许使用培林（Ractopamine）的猪肉进口。目前全世界有美国等24国开放使用培林，有160多国仍禁用。, 给药天数（连续服用病例） 最长值 1328日；平均值93.5日；中值42日,调查期间：80/10/2586/10/24,长期服药记录,口服美普清,处方信息,适应症 支气管哮喘，喘息性支气管炎，伴有支气管反应性增高的 急性支气管炎，慢性阻塞性肺部疾
17、病。用法用量 成人50ug/次（口服液10ml）1日1次或1日2次口服 6岁以上儿童25ug/次（口服液5ml）1日1次或1日2次口服 6岁以下儿童按1.25ug/次/公斤，1日2、3次口服 0-1岁： 10-15ug/次（口服液1-2ml） 1-3岁： 15-20ug/次（口服液2-3ml） 3-6岁： 20-25ug/次（口服液3-4ml）包装 25ug/片 10片、20片/盒 5ug/ml 30ml、60ml/瓶,1ml/4kg,白三平与美普清互补的作用机制,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎症介质释放,炎症细胞浸润活化 粘膜水肿 细胞的增殖 基底膜增
18、厚,哮喘加重,美普清,白三平,试验对象：40例患儿（平均6.39岁） 咳嗽持续1月3年，疗程：2-4周治疗组：美普清孟鲁司特钠， 2-6岁服用美普清12.5ug，7岁以上服用美普清25ug，早晚各1次， 孟鲁司特钠，10 mg/qd对照组：单用美普清，用法与治疗组相同,Chinese Remedies & Clinics, 2003, 3(5),总有效率：治疗组95，对照组65 (0.01P0.05,Modem Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Oct，17(28),孟鲁司特钠联合美普清长期治
19、疗复发率更低,p0.01,131例CVA患儿随机分治疗组63例美普清+酮替芬+孟鲁司特钠；对照组68例美普清+酮替芬治疗3个月，随访6个月，加孟鲁司特钠组疗效更好，不良反应少，复发率更低。,中国医药导报2009 6（4）,定义:感冒本身急性期症状消失后，咳嗽仍然迁延不愈，临床上称之为感冒后咳嗽。感染后咳嗽？（美国）,感冒后咳嗽,感冒后咳嗽的发病机制,病 毒,气道炎症,血管充血,上皮脱落,N未梢暴露,粘膜水肿,炎症细胞,炎性介质,咳嗽感受器,白三平,咳嗽,止咳平喘美普清,主要慢性咳嗽治疗用药,“为人类健康不断提供最新、最优质的产品”,“Otsukapeople creating new prod
20、ucts for better health worldwide”,大冢制药- 企业理念,大冢制药多元化的全球性医药健康集团,大冢制药是一个多元化的全球性医药健康集团，它除了重点在原研、创新药物外，还涉足保健品、健康饮料、营养食品等领域。大冢制药的愿望是为了让世界上的人们更健康。,日本大冢集团公司诞生于1921年,迄今有90年的历史。 2010年度销售额超过100亿美元，其中治疗药销售额80多亿美元，全球排名第20位 大冢集团在全球已经设立了100多家分公司，拥有3万多名员工。,历史悠久，现今日本第二大制药企业,四大区域为中心：日本、美国、中国、欧盟5大治疗领域：中枢神经、呼吸、消化、内分泌、
21、抗肿瘤,大冢国际，遍布全球,大冢国际健康产品,关爱生命,临床营养产品,诊断试剂和医学设备（幽门螺杆菌诊断试剂，微创导管支架等）,保健营养品,非处方药,处方药,大冢制药致力于处方药、OTC、医疗器械、保健营养品的研究与开发，来维护永恒不变的健康理念。,大冢国际,全球领先,2010年治疗药销售额87亿美元，全球排名第20位。大冢集团2010年日本排名第二。,资料来源于IMS, 2010 4Q,大冢集团子公司广泛分布中国,大冢集团已在中国成立了26个子公司。业务范围包括制药、微创、食品饮料、和临床研发领域； 第14个全资子公司-大冢（上海）药物研究开发有限公司于2008年在张江高科技园区成立。,中国
22、大冢中国第一家合资制药企业,1981年，日本大冢制药集团在天津成立“中国大冢制药有限公司”，是中国第一家中外合资制药企业,中国大冢制药有限公司在巩固和发展输液领域市场份额的同时，先后引进了大冢独家研制的治疗药品,目前，日本大冢制药在中国拥有26个子公司，在华总投资额达到五亿二千六万美元,工厂原址,来自日本 健康中国,LESHAN SICHUAN OTSUKA PHARMACEUTICALS, 四川大冢制药有限公司,四川大冢制药有限公司 成都市时代广场2609,2002年合资 四川锡成大冢制药有限公司 2004年09月独资 四川大冢制药有限公司,GINA全球哮喘防治创议,ARIA过敏性鼻炎对哮喘
23、的影响,遵循国际疾病治疗指南，提供优质治疗药品：,根据疾病治疗指南处方，并提供疾病 相关信息/搭建交流平台（通过会议、网站等多种方式） 具备适合患者的药品 符合患者经济状况的治疗 适当的治疗费用达到最大的治疗效果,患者疾病管理四川大塚,四川大冢理念：疾病管理 关爱患者,系统规范的疾病治疗方案系统规范的高品质/效价比良好的治疗药物,疾病管理,关爱患者,我们的追求自由呼吸、享受生活！,GMP,Good Manufacturing Practice,08年10月 顺利通过国家GMP再认证,06年06月 顺利通过日本大冢GMP认证,大冢集团优异的产品质量,小结,哮喘是慢性气道炎症，抗炎药物首选激素或/
24、和白三烯受体调节剂（白三平）白三平可以治疗哮喘、过敏性鼻炎、毛支炎、慢性咳嗽等多种疾病作为哮喘治疗，至少服用36个月联合美普清治疗慢性咳嗽，效果更好,谢 谢,已在6个月至14岁儿童进行了安全性和有效性研究,57,复合型制剂 (LABA+ICS),舒利迭准纳器(GSK): 成分：沙美特罗丙酸氟替卡松 含量和规格：50 g / 100 g; 50 g / 250 g; 50 g / 500 g 适用人群： 4岁,信必可都保(AZ): 成分：福莫特罗布地奈德 含量和规格： 4.5 g / 80 g; 4.5 g / 160 g 适用人群： 6岁,本品为5-脂氧合酶抑制剂，在体内和体外的药理作用均与白
25、三烯的形成有关，剂量依赖性地抑制5-脂氧合酶所催化的生物合成，IC507mol/L。在60mol/L浓度的花生四烯酸下的IC50值为9nmol/L。本品还抑制白三烯LTB4的产生，对各种类型细胞中白三烯的产生都有抑制作用。本品对过氧化物酶、巨细胞组胺释放酶或磷脂酶A2的活性均无影响。 本品在豚鼠的体内和体外实验中显示出显著的抗过敏活性。,齐留通片剂：每片含本品600mg,适应症：用于成人以及12周岁以上的儿童哮喘的预防和慢性哮喘的治疗。,本品作用与白三烯受体拮抗药作用相似，但是长期使用可致肝功能改变，转氨酶升高。,主要的不良反应有头痛、疼痛(非特异的)、腰痛、无力和意外损伤。,COPD 与哮喘
26、的诊断区别,COPD 与哮喘的诊断区别,哮喘治疗的药物分两大类,GINA认可推荐的药物,长期控制药,快速缓解药,63,1. 2受体激动剂,作用机理：选择性刺激气道内2肾上腺素能受体,松弛气道平 滑肌，扩张支气管，增强粘膜纤毛清除活动，降低 血管渗出，阻断肥大细胞和嗜酸细胞释放介质。* 长期使用后2受体功能下调，降低疗效。 副作用：心悸，震颤等,2受体激动剂的分类,64,65,2. 茶碱类药物,作用机制：抑制过敏原早期和晚期反应，舒张支气管的作用 比2-受体激动剂弱常见药物：茶碱/缓释茶碱/氨茶碱副作用：明显，如恶心、胃肠道功能混乱、头痛，过量引起 严重的不良反应，如惊厥，心动过速，甚至死亡药物
27、相互作用：许多药物影响茶碱在体内的清除，需进行血 药浓度监测以调整剂量，起效浓度和中毒 浓度窗窄。,66,3. 脱颗粒抑制剂,作用机理：抑制肥大细胞释放介质，阻断肥大细 胞被其他刺激激活，降低气道高反应性常用药物：色甘酸钠副作用：轻度喉咙刺激，咳嗽等* 抗炎作用微弱，单药治疗不再作为成人低剂量吸入性糖皮 质激素的替代治疗选择,67,4. 吸入糖皮质激素 (ICS),目前治疗哮喘最有效的抗炎药物主要作用机制:1. 抗炎2. 抗过敏3. 松弛气道平滑肌4. 降低气道高反应性,68,常用的三种吸入型糖皮质激素,布地奈德 (普米克，AZ) 普米克气雾剂 / 普米克都保(干粉剂) / 普米克令舒(雾化液
28、)Budesonide (Pulmicort) (BUD)氟替卡松 (辅舒酮，GSK) Fluticasone propionate (FP)二丙酸倍氯米松 (必可酮，GSK)Beclomethasone dipropionate (BDP),吸入糖皮质激素的副作用,全身性副作用：大剂量ICS可产生全身副作用 肾上腺皮质功能不全-易感染 对儿童生长的影响-有研究提示影响儿童身高，停药后可恢复 对骨骼的影响局部副作用 声音嘶哑，咽喉部不适 口腔真菌感染：发生率约5,69,70,对于未达控制的中重度哮喘增加ICS剂量临床受益有限,超过通常剂量范围增加ICS剂量可能并不能带来疗效的进一步改善高剂量I
29、CS增加局部和全身的副作用指南建议：尽可能用最低剂量控制疾病,治疗反应,ICS剂量 (g),0 50100200 400 8001600,疗效全身副作用,Global Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention, National Institutes of Health Publication No. 95-3659B, Bethesda, MD, 1998; Lipworth BJ, Wilson AM Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6
30、):625-646; Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33.,常用吸入装置的种类 (ICS, SABA, LABA),定量气雾吸入器 (pMDI)定量吸入器+储雾罐 (pMDI+ spacer) 干粉吸入剂 (DPI) - 碟剂 (Diskhaler) - 都保 (Turbuhaler) - 准纳器 (Accuhaler)雾化器 (Nebulizer),71,吸入型药物存在的问题,携带不方便、使用不方便、治疗费用高(装置的费用)、粉末易受潮因含喷射剂而具有刺激性肺部沉积少 ，吸入药物可能不能到达小气道气道阻塞对吸入药物分布的影响依从性问
31、题,72,5. 白三烯受体拮抗剂 (LTRA),作用机理：拮抗白三烯与位于支气管平滑肌上受体的结合，从而对抗其炎症，改善： 支气管收缩 ；嗜酸细胞聚集 气道壁水肿；粘液分泌过度代表药物：孟鲁司特特点：口服制剂，服用方便，依从性好，安全性好,73,白三烯调节剂,74,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶 （5-LO）,白三烯合成抑制剂5-脂氧合酶抑制剂 齐留通,白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特普仑司特扎鲁司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂可分为两类:,人体生物利用度及生物等效性试验,方法：LC-MS（液相色谱-质谱联用法）,试验单位：国家药品临床研究基地辽宁省人民医院沈阳药科大学药物代谢与药物动力学实验室,结果表明：白三平与进口孟鲁司特钠具有生物等效性,将所得的主要药动学参数对数转换后，进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和（1-2a）置信区间法进行生物等效性评价。,试验目的：用生物利用度试验代替临床疗效观察白三平（孟鲁司特钠片）与杭州默沙东生产的顺尔宁片生物等效性试验,
