1、抑郁症的神经递质学说及其临床应用,历史,历史（1）,Hippocrates研究时代： 黑胆汁淤积 粘液淤积,影响脑功能,历史（2）,现代抑郁症生物学的病因学说：40年 脑内缺乏去甲肾上腺素：20世纪60年代 实验室技术水平的不断提高 新发现 分子生物学和电脑影像技术 抑郁症本质的认识及治疗探索。,神经递质学说概述,神经递质的研究是从外周神经开始： 1869年Schniedeberg首次发现毒蕈碱对心脏的抑制作用并与刺激迷走神经的作用相似。 1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱(ACh) 建立了神经递质概念,概述（1）,概述（2）,激素、神经激素和神经递质的概念及其相互作
2、用： 激素(hormone)腺细胞分泌的化学物质， 通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。 神经递质(neurotransmitter)神经递质的公认标准5条,概述（3）,神经递质的公认标准：5条 包含在神经元内 为神经元所合成 在神经元去极化时释放 生理作用在神经元 对突触后神经元的作用效果与释放递质的神 经元功能相同,神经细胞模式图,突触模式图,突触模式图,概述（4）,神经激素(neurohormone) 部分神经细胞能合成及分泌的一些肽物质 血流 远距离的靶器官 其在生理学性质上类似于神经元,故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素(neurohormone) 促肾上腺皮质
3、释放素（corticotropine releasing factor）：丘脑下部分泌 垂体门静脉 垂体细胞（靶器官）分泌ACTH。,神经内分泌环路图,概述（5）,调质和神经调质：调质(modulator)分为两种 一般调质：由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等,其作用是影响神经细胞的兴奋性。 神经调质：由突触或接头部位释放出来,其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位,而是影响神经递质的作用。,概述（6）,信使 第一信使：神经递质 第二信使：神经递质与突触后膜受体结合 产生的中间物质（cAMP：环腺苷酸；cGMP：环鸟苷酸） 生理效应。第二信使属于神经介质(neuro
4、mediator)。,第二信使系统,概述（7）,信使第三信使 (Third Messenger)为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。第三信使作用于离子通道，影响神经递质的合成及释放，也影响基因表达的调节,从而产生各种不同的生理作用。,基因表达模式图,基因表达模式图,中枢神经递质,神经递质（1）,去甲肾上腺素(NE) NE的生物合成酪氨酸 多巴(Dopa) 多巴胺(DA) （NE能神经元内：DBH）NE。 NE的代谢：7595%由突触前膜再摄取(reuptake)进入囊泡。 NE的代谢酶：MAO，COMT。外周组织：VMA为主；中枢神经系统：MHPG为主,酪
5、氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺-羟化酶,神经递质（2）,中枢神经系统NE能受体及其功能 肾上腺素能受体分为型及型。 -肾上腺能系统与精神药物副反应有关： 1 姿势性低血压或镇静作用。 2 抑制性神经元 中枢交感神经 冲动传出 血压 型受体激动的效应则相反。,阻滞,激动,神经递质（3）,多巴胺(DA) DA生物合成：酪氨酸 多巴(Dopa) 多巴胺(DA)。脑内DA及NE分布并不一致,DA即是NE的前体,又是独立的神经递质。但DA能神经元中不含有DH。 DA生物代谢：DA经MAO及COMT的作用，最终生成高香草酸(HVA)排出体外。,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,神经递质（4）,多巴胺(DA) DA
6、受体： DA受体分为四亚型D1、D2、D3及D4; 另外又将其分为D1型受体：D1及D4；及D2型受体：D2、D3。 D1型受体与腺苷基环化酶(AC)偶联,使cAMP升高。 D2型受体与AC不相偶联,能使cAMP减少,神经递质（5）,D2受体的功能 与呕吐、旋转活动，镇定有密切关系 与催乳素(PRL)分泌良好相关。 3HDA示踪法纹状体内有DA受体,结节漏斗通路中的DA可促使下丘脑分泌多种神经激素 氯丙嗪阻断该通路DA受体 下丘脑催乳素释放抑制因子(PIF) PRL的释出 有人认为DA本身就是PIF,神经递质（6）,脑内DA受体功能： 与躯体运动功能有密切关系，黑质纹状体DA系统与躯体的运动的
7、协调有密切关系，当DA受体受阻断则出现锥体外系综合征。 与行为、精神活动、情绪活动有关。 下丘脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用,神经递质（7）,5-羟色胺(5-HT) 5-HT生物合成：色氨酸 5-羟色氨酸(5-HTP) 5-HT。 5-HT代谢： 突触间隙中的5-HT部分被再摄取重新储存于囊泡中, 部分遇MAO而降解。其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5-HIAA),色氨酸-羟化酶,脱羧,神经递质（8）,5-HT受体及其功能 5-HT受体有许多亚型,至今发现至少有14个亚型 在十年以前, 5-HT受体只发现四个亚型, (5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4
8、)， 近来又发现5-HT5，5-HT6，5-HT7。 每个亚型中又可分为次亚型：5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。 其实经克隆化后可以有15种以上。 目前认识较多肯定的有14种。,神经递质（9）,5-HT受体及其功能：由于近年对5-HT受体认识不断深化,其命名也不断改进。如5-HT1曾分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等但后来发现5-HT1C属5-HT2族，而归入5-HT2族，而重新命名为5-HT2C,神经递质（10）,神经递质（11）,神经递质（12）,神经递质（13）,神经递质（14）,5-HT1A受体的功能： 5-HT1A受体在精神活动中占有非常重要的地
9、位。5-HT1A受体分布在海马回、隔区、杏仁核、皮质边缘区如缝际核密度较高。5-HT1A受体与司派龙(spiperone)有较高亲和力。 5-HT1A受体的临床意义丁螺环酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激动剂,有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。 5-HT1A与情绪有明显关系，在5-HT1A功能低下时出现焦虑及抑郁。,神经递质（15）,5-HT1A受体的功能： 酒依赖者、烟瘾者及鸦片、可卡因成瘾者5-HT1A都减少。 在用吉派龙(gepirone)后发现对5-HT1A有上调作用同时对5-HT2A有下调作用，而出现抗焦虑及抗抑郁作用。 5-HT1A的
10、功能与性欲、食欲有调节作用。,神经递质（16）,5-HT1B受体的功能 首先在啮齿类动物脑内发现，在黑质、苍白球中较为集中，现已被克隆化。 5-HT1B的临床意义参与体温调节,控制呼吸、食欲、性行为，并与攻击行为及焦虑有关。 5-HT1B有数个群体尚未发现高选择性亲和物质，故难以制造调节5-HT1B功能的药物。,神经递质（17）,5-HT1D受体的功能： 首先见于牛的尾状核,广泛分布在中枢神经中,5-HT1D受体与G-蛋白结合，对腺苷基环化酶有抑制作用。 5-HT1D的临床意义：不详,可能与焦虑、抑郁症状有关。目前有sumatriptan,可能作用于5-HT1D以治疗偏头痛。,神经递质（15）
11、,5-HT1其他受体的功能： 5-HT1E受体见于人类的新皮质。克隆化的5-HT1E受体与5-HT亲和力很低,能与AC结合。临床意义不明。 5-HT1F受体其结构与5-HT1E，5-HT1D，5-HT1D各同源为70%，63%及60%,与5-HT1A同源为53%。5-HT1F受体与5-甲氧基色胺及麦角衍生物有较强的亲和力,可能与偏头痛有关。 5-HT1S受体见于脑干及额叶, 在脊髓水平调节痛觉。,神经递质（16）,5-HT2受体及其功能： 在旧的命名中5-HT2为5-HT受体亚型之一，新命名成为次亚型的族名,不特指一种受体。 目前各种文献尚未统一命名，故有的文献仍以5-HT2来表达次亚型之一，
12、即指的是新命名5-HT2A受体： 5-HT2 = 5-HT2A 。,神经递质（17）,5-HT2受体及其功能： 分布很广，但在全脑中各区域密度不同,以新皮质密度最高。 5-HT通过5-HT2A受体激活磷脂酶A2(phospholipase A2),与第二信使偶联而产生神经生理作用。 周缘及中枢5-HT能系统，通过影响5-HT2A受体，可对抗5-HT1A受体的作用，也就是说5-HT2A受体及5-HT1A受体功能是相反的。,神经递质（18）,5-HT2A功能 控制食欲、调节体温、睡眠，心血管的功能 精神病性症状尤其是阴性症状与5-HT2A受体功能亢奋有肯定关系 有些抗抑郁药能阻滞5-HT2A的兴奋
13、性,而改善5-HT1A的功能而消除抑郁及焦虑症状，如米安色林(mianserin),神经递质（19）,5-HT2A功能 许多5-HT2A的拮抗剂也能与DA受体结合，同时有作用，可能是其既能治疗精神病性症状又能控制焦虑及抑郁症状的机制 5-HT2A受体与致幻剂(5-甲氧基N，N二甲基色胺，LSD)有高度选择性结合力，而产生幻觉 近年对5-HT2A的研究最为活跃,神经递质（20）,5-HT2其他受体亚型及其功能： 5-HT2B受体:与胃功能有关。未发现与精神状况有关的报导 5-HT2C(即原称5-HT1C)，有许多功能与5-HT2A相似，5-HT2C与苯异丙胺类有高亲和力,5-HT2C兴奋引起体温
14、上升。 虽然5-HT2A与5-HT2C受体功能相近,但二者与spiperone的亲和力相差1000倍,说明二者有不同之处。,神经递质（21）,5-HT3受体： 见于额叶,海马等区域，5-HT3受体具有控制DA释放功能及GABA能系统的功能。 临床功能： 5-HT3的拮抗剂能提高记忆力,这可能与增加ACh的释出有关 5-HT3受激动后如果过度兴奋可出现胃肠功能障碍,如恶心,呕吐等 有些SSRIS能激动各5-HT受体亚型,包括5-HT3,因此在用SSRIS后可能出现胃肠功能紊乱副作用,神经递质（22）,5-HT4受体: 见于海马回中,目前尚未克隆化。对5-HT3受体有拮抗作用的制剂, 对5-HT4
15、有激动作用。 临床功能 5-HT4受体的功能尚未肯定，有的学者发现5-HT4受体与人类的认知功能有关。 目前5-HT4受体的拮抗剂有DAL6285及SDZ205-557，实验发现Alzheimer病者5-HT4受体与上述拮抗剂的结合率明显高于正常人。,神经递质（23）,5-HT5受体： 其氨基酸结构与5-HT受体区别很大，其特性与5-HT1D相似，临床意义未明。 5-HT6受体：见于纹状体及边缘系统。激动剂为Lisuride,拮抗剂有氯氮平。5-HT6可能与精神障碍有关。,神经递质（24）,5-HT7受体： 存在于边缘系统。能与抗精神病药结合，尤其对利培酮有较强结合力。 临床意义： 5-HT7
16、对视听功能有调节作用 5-HT7与精神障碍有明显关系，5-HT7与LSD结合出现丰富幻觉 利培酮作用于5-HT7受体而控制精神症状可能是其特点之一。,神经递质（25）,组胺(HA)： 多种抗抑郁药及抗精神病药对HA能系统明显的作用, 从而出现明显的副反应,故对其生理作用应有一定的了解。 HA受体及其功能: 在CNSHA受体分布在丘脑,边缘脑及大脑皮层。 HA受体激动时出现血压增高、呼吸心率加快、体温下降、呕吐等 HA受体还参与水平衡，饮食行为,神经递质（26）,HA受体亚型分为三型：H1及H2及H3 H1受体 在人类的新纹状体中很丰富 H1受体兴奋剂使人处于醒觉状态，并与认知功能有关 氯氮平有
17、强H1受体抑制作用，所以影响认知功能。用H1受体拮抗剂能抑制组织胺的合成 控制食欲拮抗H1受体的药物有TCAs及氯氮平,能引起食欲增加及体重上升。,神经递质（27）,HA受体亚型分为三型：H1及H2及H3 H2受体见于皮层各部,其功能与H1受体相反。 H3受体 其结构在研究中,见于新纹状体,伏隔核,扣带回等 H3激动剂能减低组织胺的释出,结果造成明显EEG波的深度睡眠，或清醒度下降 如果用组织胺甲基化抑制剂,减慢组织胺的降解,或H3受体拮抗剂使组织胺释出增多而使人从睡眠中醒觉,抑郁症的5-羟色胺学说,抑郁症的5-羟色胺学说（1）, 中枢5-HT能系统的功能主要为稳定情绪，抑郁症病人常具有5-H
18、T能功能低下 当中枢5-HT能功能低下时 同时有去甲肾上腺素(NE)能功能低下, 则出现抑郁症 同时有NE功能过高时则出现躁狂症 检查CSF的5-HT的代谢产物5-HIAA时, 发现抑郁症及躁狂症患者5-HIAA都较正常人低,抑郁症的5-羟色胺学说（2）, 5-HT能功能低下是抑郁症的易感因素 近年5-HT受体亚型的发现，5-HT学说逐渐丰富L-色氨酸（L-TRP ）利用率，5-HT合成速度 血浆中各种氨基酸(CAA)与L-TRP在进入脑内皆需通过血脑屏障, CAA在通过中产生竞争现象，LTRP/CCA比值可以衡量脑内5-HT的合成情况，抑郁症病人的该比值比正常人低,进入脑内L-TRP少 抑郁
19、症的病人对L-TRP的清除率明显加快,从而影响脑内5-HT的合成。,抑郁症的5-羟色胺学说（3）,突触前5-HT能神经元功能的状况: 血小板能够吸收、储存及释出5-HT，血小板的上述功能与中枢5-HT能神经元的状况很相似 周缘血小板的5-HT的功能状况可视作中枢5-HT能神经元的功能状态 多数(6575%)发现抑郁症的病人的血小板酶促反应速率，说明血小板的5-HT吸收量,但目前尚未阐明。,抑郁症的5-羟色胺学说（4）,血浆或血小板5-HT的含量与SSRIS疗效的关系: 血小板中的5-HT可视为周缘5-HT的储存地方。抑郁症病人其含量低于正常人。 Celada等(1992)认为, 长期服用氟伏草
20、胺(fluvoxamine)使血小板中5-HT含量下降，治疗有效者比治疗前降低更明显。 低血小板5-HT者，对SSRIs更有效。,抑郁症的5-羟色胺学说（5）,CSF中的5-HIAA: 对CSF中的5-HIAA的研究报告很多，抑郁症病人的CSF中的5-HIAA的规律很难找到 正常人与抑郁症病人的CSF中5-HIAA之间有何不同尚不知道 事实上,抑郁症病人有冲动性的自杀行为者的CSF中5-HIAA低于正常人,抑郁症的5-羟色胺学说（6）,突触后5-HT受体 有些研究报告认为抑郁症附着于血小板上的5-HT2A受体高于正常人, 尚无定论。 Minkuni(1992)发现抑郁症病人细胞内钙高于正常人,
21、说明其5-HT2A受体处于高调节状况(up-regulation)。 前额皮质的5-HT1A受体在非暴力性自杀者明显高于正常人和暴力自杀者。看法不同。 可认为抑郁症病人尤其有自杀行为者5-HT1A受体在前额叶密度较高,在海马及杏仁核其密度则低于正常人,抑郁症的5-羟色胺学说（7）,神经内分泌改变与5-HT受体功能的关系: 有些神经内分泌由5-HT进行调节,有充分证据说明5-HT1A，5-HT2C及5-HT2A受体在人类与皮质醇及PRL的分泌密切关系：ipsapirone、buspirone影响HPA轴激素及PRL的分泌 脑膜内或经口大量用5-HT前体(5-HTP)导致啮齿类动物体内皮质激素分泌
22、增加。口服200mg5-HTP，的确刺激正常人的HPA轴激素及PRL的分泌,其机制为5-HT能使HPA轴及PRL的分泌上升,抑郁症的5-羟色胺学说（8）,神经内分泌改变与5-HT受体功能的关系： 研究发现抑郁症病人在静脉注射L-TRP后PRL反应比正常人迟钝,可能说明病人从TRP合成为5-HT的过程有障碍 TRP转化为5-HT的数量，突触间隙的5-HT含量突触后5-HT受体(如5-HT1A)的反应性，造成PRL的分泌。 以上实验结果所见分歧很大, 其解释各有不同, 应慎重对待,5-HT学说与抗抑郁治疗,5-HT学说与抗抑郁治疗（1）,概述 各种抗抑郁药治疗与TRP一样能引起PRL分泌上升 药物
23、并不能根本改变5-HT潜在的功能缺乏，只是借抗抑郁药的作用使5-HT受体功能增高。,5-HT学说与抗抑郁治疗（2）,抗抑郁治疗作用于5-HT2A受体 TCA 或 MAOI能将5-HT2A受体功能下调。 有些SSRIs以下调5-HT2A的兴奋性而起到治疗作用。 长期使用5-HT1A受体激动剂而将5-HT2A下调或使5-HT2A的敏感性下降。 ECT也能治疗与5-HT2A功能增高所致的行为障碍,5-HT学说与抗抑郁治疗（3）,抗抑郁治疗作用于5-HT1A受体 作用于5-HT1A受体而引起治疗效果的研究结果是矛盾的。 有的发现MAOI，典型抗抑郁药, ECT能使5-HT1A受体功能下降。 Hayak
24、awa(1993)认为ECT使在海马回中的突触后5-HT1A受体功能上调。 有人认为,抗抑郁药是下调5-HT2A功能,间接激动5-HT1A功能而起治疗作用,5-HT学说和NE学说与临床用药的思考,5-HT学说与NE学说与临床用药的思考（1）, 抑郁症可能由于单纯NE能系统功能低下 用NE重吸收抑制药 单纯5-HT能系统功能低下所致 SSRI进行治疗,5-HT学说与NE学说与临床用药的思考（1）, 有些病人治疗效果不佳, 可能兼有二者的功能低下。 20世纪90年代开发了作用于上述两个系统的抗抑郁症新药,可能提高抗抑郁药的疗效 万拉法新(venlafaxine)为NE和5-HT重吸收抑制药(SNR
25、I) 米氮平(mirtazapine)为NE和5-HT释放药（NaSSA）。,研究展望,研究展望（1）,L-TRP在脑中的利用度问题： 脑对L-TRP的利用度影响5-HT在脑内的合成，是重要的课题 对L-TRP输送到脑内的研究也许是必要的 L-TRP/CAA比例低者按理说应该是SSRIs有效指征,但需进一步证实,研究展望（2）,深一步研究应在尸检中进行 脑内5-HT能的功能指标研究 脑内5-HT与5-HIAA的浓度 5-HT1A、5-HT2C及5-HT2A的密度 对自然死亡或自杀者抑郁症病人的尸体进行第二信号系统研究 上述研究有利于补充抑郁症的5-HT学说,研究展望（3）,至今所获得的资料尚难
26、从本质上支持抑郁症的5-HT学说 用SPECT及PET研究进一步揭示在抑郁症发作前后以及治疗过程中： 5-HT2A/5-HT2C 5-HT1A的密度变化 5-HT的输送的情况 以进一步对该学说进行检验,研究展望（4）,进一步应用神经内分泌的研究手段： 用直接的5-HT2A，5-HT2C受体激动剂,以揭示抑郁症病人5-HT1A受体激动剂(ipsapirone)对分泌皮质醇的作用的问题 更多的研究以明确5-HT2A、5-HT2C与5-HT1A之间的相互作用及与抑郁症发生及治疗关系的问题。,研究展望（5）,抑郁症者HPA轴的功能过高的问题研究多年, 至今未有一致的见解 HPA轴功能受多方面的影响，如糖皮质素 对L-TRP通过血脑屏障有影响 对5-HT重吸收有影响 也影响丙咪嗪、氟西汀与血小板的结合 还应揭示糖皮质素作用于5-HT2A/5-HT2C、 5-HT1A受体的情况，可用神经内分泌和影象学手段予以研究。,研究展望（6）, 对单胺类递质间关系的研究，如NE、GABA、DA对5-HT都有作用，其相互作用与抑郁症的关系，目前尚未明确。 药物治疗对神经递质的影响是很快的,但精神症状的改变常需数周,如46周。其原理可能与基因表达有关，其间规律、机制尚需进一步揭示。,谢谢,
