1、幽门螺杆菌研究进展,一、概述,Hp（helicobacter pylori, Hp）的发现H.plori与4种上消化道疾病密切相关：慢性胃炎、PU、胃癌及MALTWHO:H.pylori-胃癌I类致癌因子,流行病学人是幽门螺杆菌的唯一自然宿主，全世界人群 自然感染率50% ，我国约有7亿人感染 2001-2004 ：我国Hp感染率为40% 90%，平均59% 现症感染率：42%（广东） 64%（陕西）有报道指出：Hp的感染有明显的季节分布特征，以78月份为高峰,西 欧30-50%,东欧70-90%,美国/加拿大30-40%,亚洲70-80%,拉丁美洲70-90%,非 洲70-90%,澳大利亚
2、20%,世界范围内幽门螺旋杆菌感染发生率,幽门螺旋杆菌感染与消化系统疾病密切相关,所有的HP感染者均会发展成胃炎-胃窦为主的胃炎或全胃炎 15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡 HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2-6倍,世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.,H.pylori 的生物学特性G-微需氧菌，弯曲呈S状或状螺旋状，杆菌 依靠鞭毛运动黏附性而定植于胃黏膜小凹及其临近表面上皮而繁衍,长1.55.0m，宽0.31.0m 一端有26条带鞘鞭毛，鞭毛顶端膨大呈球型,Hp对临床微生物实验
3、中常用于鉴定肠道细菌的大多数经典生化实验不起反应。而氧化酶、触酶、尿素酶、碱性磷酸酶、r谷氨酰转肽酶、亮氨酸肽酶这七种酶反应是作为Hp生化鉴定的依据。,Hp的全基因序列已经测出，其中尿素酶基因有四个开放性读框，分别是UreA、UreB、UreC和UreD。UreA和UreB编码的多肽与尿素酶结构的两个亚单位结构相当。,VacA基因和CagA基因，分别编码空泡毒素和细胞毒素相关蛋白。根据这两种基因的表达情况，又将Hp菌株分成两种主要类型：型含有CagA和VacA基因并表达两种蛋白，型不含CagA基因，不表达两种蛋白，尚有一些为中间表达型，即表达其中一种毒力因子。现在多认为型与胃疾病关系较为密切。
4、,H.pylori的致病机理H.pylori 的定植毒素引起的胃黏膜损害 宿主免疫应答介导的胃黏膜损伤 感染后胃泌素和生长抑素调节失衡,H.pylori的致病因子 毒力因子：黏附素、尿激酶、黏液酶、脂酶、磷脂酶 A、脂多糖、醇脱氢酶、细胞毒素、 60103热休克蛋白、生物胺等细胞因子：诱导局部IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、 IL-12、TNF-、IFN-、EGF等产生自由基：Hp通过对中性粒细胞的趋化、激活、导致呼吸爆发而产生大量自由基毒力基因：vacA；iceA；cagA,二、H.pylori与胃肠道疾病的关系,（一）Hp感染与慢性胃炎Hp感染率超过95% Hp感染,浅表性胃炎弥
5、漫性胃窦炎多灶性萎缩性胃炎,Hp相关性胃炎的病理特点黏膜上皮变性中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润肠上皮化生：型；a 型；非典型增生腺体萎缩,b型或型,胃癌高危因素！,根除Hp感染后 胃炎及胃炎活动程度明显 改善，并可阻止肠化发生 机制通过H+-K+ATP酶上调使H+- K+ATP 酶合成增加，胃酸分泌恢复正常 活性氧损伤DNA消除,（二）Hp感染与消化性溃疡病,胃粘膜保护机制,胃酸分泌增加,Hp,Hp感染,胃泌素、胃酸分泌 胃组织内生长抑素水平十二指肠粘膜碳酸氢根释放 cagA ；vacA 蛋白酶、脂肪酶、氨,（三）Hp感染与胃癌前病变,癌前状态,癌前疾病,癌前病变,CAG胃息肉GU残胃炎,肠化异
6、型增生,Hp致萎缩、肠化的机制 直接侵袭诱发局部组织损伤 酶、毒素、诱导免疫反应破坏细胞DNA合成，导致细胞调亡,（四）Hp感染与胃癌,Hp感染率与胃癌发生率呈明显正相关，Hp感染者胃癌风险值增加Hp感染与胃癌发生都随年龄增加而增加Hp感染与胃癌发生都与人群的经济状况、社会地位及卫生条件有关种族方面：二者在黑人中发病率均高从胃癌发生部位来看，Hp主要定居于胃窦，与胃癌好发部位一致,幽门螺旋杆菌感染和胃癌,HP感染,慢性胃炎,萎缩型胃炎,肠上皮化生,不典型增生,胃癌,目前的研究认为Hp是胃癌发生、发展进程的首要推动因子，但主要作用于胃癌前病变的起始阶段，其机制可能涉及胃黏膜微环境变化、细胞增殖动
7、力失调、癌基因、抑癌基因异常等,胃癌发生机制胃黏膜微环境变化细胞因子与胃癌 细胞周期调控与胃癌 胃癌相关基因变异与胃癌 端粒酶与胃癌 胃泌素、胃泌素受体、Cox-2与胃癌,目前Hp根除治疗与抗氧化剂联用广为看好 Hp根除治疗的防癌效应并不仅仅来源于癌前病变的逆转，重要的是根除Hp后，黏膜炎症的消退，DNA氧化损伤的清除，细胞更新周期的正常化，低泌酸状态的改善以及胃液中vitC分泌增加等一系列明确变化可能对癌症预防更为关键,（五）Hp感染与FD Hp阳性与阴性患者间消化不良症状的发生率、严重程度、胃排空速率、餐后胃松弛水平以及对胃扩张的敏感性均无显著差异根除Hp后确有部分FD患者消化不良症状得到
8、改善，Hp感染在FD中仍可能占有一定作用,（六）Hp感染与GERD由于Hp感染导致胃体部的炎症而使胃酸分泌减少，在根除Hp后胃酸分泌恢复正常，而使这一倾向得以暴露，这解释了为什么胃体炎明显者在根除Hp后发生GERD危险性增加的原因,Hp阳性的GERD长期应用PPI将导致胃体萎缩并增加胃癌发生的危险性，而根除Hp则可使胃体炎消失，甚至部分萎缩逆转,Hp只能在特定的胃酸环境中定植，破坏胃黏膜，因此不会影响食管下端括约肌结构和功能，由于Hp感染常会掩盖GERD症状，因此造成“根除Hp会加重GERD”的误解，实际上Hp对GERD并无保护作用，对于需长期服用PPI的GERD患者更需作Hp根除治疗,（七）
9、Hp在NSAID相关溃疡中的作用NSAID使用前根除Hp可减少溃疡的发生单纯根除Hp不能预防NSAID溃疡再出血在持续服用NSAID的患者接受抑酸治疗同时根除Hp不会促进溃疡愈合Hp和NSAID/阿司匹林是消化性溃疡的独立危险因子,三、Hp感染的诊断方法,（一）侵入性检测方法:依赖于胃镜活检快速尿素酶试验(RUT)胃黏膜直接涂片染色镜检胃黏膜组织切片染色镜检（如W-S银染、改良Giemsa染色、甲苯胺蓝染色、免疫组化染色）细菌培养基因检测方法(如PCR、寡核苷酸探针杂交等)免疫检测尿素酶 (IRUT)(内镜与活检钳消毒不严格可造成医源感染),（二）非侵入性检测方法:不依赖内镜检查13C或14C
10、尿素呼气试验(UBT)15尿氨排泄试验粪便Hp抗原检测、血清及分泌物（唾液、尿液等）抗体检测基因芯片和蛋白芯片检测(病人依从性较好),Hp感染诊断标准,细菌培养、快速尿素酶试验、尿素呼吸试验、使用单克隆抗体粪便Hp抗原检测中任一项阳性者Hp形态学（涂片、组织学染色或免疫学染色）、免 疫学（血清及分泌物抗体检测、粪便Hp抗原检测）、基因检测任二项阳性者更改内容：将Hp科研与临床诊断标准合二为一更改理由：面向临床，简单易行,Hp感染根除的诊断标准,推荐首选非侵入性技术，在根除治疗结束至少4周后进行：13C或14C尿素呼气试验阴性者单克隆抗体检测粪便Hp抗原阴性者基于胃窦和胃体两部位取材的快速尿素酶
11、试验阴性者,Hp诊断技术的使用,使用抑酸药者应在停药至少两周后进行检查血清学检测仍是流行病学调查的首选，唾液及尿液中Hp抗体检测适用于儿童Hp感染的流行病学调查,血清学在如下情况下可作为现症感染的诊断手段：消化性溃疡出血、MALT淋巴瘤基于不同抗生素的两次治疗失败者建议进行细菌培养及药敏试验,四、Hp感染的治疗,我国关于幽门螺杆菌共识意见的形成,第一次：1999年，海南会议，提出的“我国对Hp若干问题的共识意见-海南共识”，该共识于2000年发表第二次：2003年，安徽桐城会议，提出的“第二次全国Hp感染处理共识意见-桐城共识” ，于2004年发表第三次：2007年，江西庐山，召开的“第三届全
12、国Hp感染处理共识意见”会议，提出的全国Hp共识意见2003年来，我国对Hp处理中的一些重要问题又有新的认识和新的见解，2000年欧洲Maastricht-2共识报告以及2005年欧洲Maastricht-3共识报告对我国的启示,我国Hp对抗生素耐药情况,甲硝唑耐药率70%克拉霉素耐药率20%阿莫西林耐药率2.7%,2005年-2006年由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组织进行的全国Hp对抗生素耐药菌株流行病学调查结果,2007年庐山共识H.pylori根除适应证,幽门螺旋杆菌根除治疗指征 （2007年MaastrichtIII共识）,消化性溃疡 胃MALT淋巴瘤 计划长期服用NSAID
13、功能性消化不良 早期胃癌术后 萎缩性胃炎 胃癌家族史 不明原因的儿童缺铁性贫血 特发性血小板减少性紫癜 ,疾病 强烈推荐 一般推荐,注：消化性溃疡：不论活动与否及有无并发症,Hp感染可能引起缺铁性贫血（IDA）,Hp所致IDA可能的发病机制包括：继发于糜烂性胃炎的不明原因的血液丢失；继发于慢性胃体胃炎所致高胃酸缺乏引起的铁吸收降低；由于细菌对铁摄入和利用增加铁的消耗。根除Hp可逆转无症状胃炎病人的IDA并提高口服铁吸收。,Hp感染可能引起特发性血小板减少性紫癜（ITP）,一些研究提示：与对照组相比，ITP病人具有高的Hp感染率一篇公布的Hp感染和ITP的资料证实： 在一部分病人中，根除治疗可以
14、诱导明 显的血小板应答,Hp根除治疗方案,鉴于Hp耐药菌株增加，三联疗法对Hp的根除率下降，建议在克拉霉素耐药率高于15-20，或甲硝唑耐药率高于40的地区，有条件的单位进行药敏试验，或直接用含铋剂的四联方案；文献显示适当增加疗程可提高根除率，10天疗法优于7天，14天优于10天，可根据情况适当延长疗程,初治使用三联方案者，初治疗方案中的四联方案仍可作为补救治疗的首选方案文献显示适当增加疗程可提高根除率，10天疗法优于7天，14天优于10天，可根据情况适当延长疗程,Hp根除治疗方案,个体化治疗,对于多次根除治疗失败者，应给予个体化治疗：了解患者以前治疗时用药的依从性，判断治疗失败原因根据药敏试
15、验结果选择抗生素根据患者以前治疗所有药物选择抗生素序贯治疗对Hp根除失败者有较好的根除率，可考虑用于个体化治疗推荐使用的其它抗生素：如喹诺酮类、呋喃唑酮等对于多次治疗失败者，可考虑让患者停药一段时间（2-3个月），让细菌恢复对药物的敏感性，以提高根除率,推荐治疗适应症为：GERD；FD； NSAIDs治疗者以及不明原因难治 性贫血、特发性血小板减少性紫癜,如何治疗（p）治疗方案理想的治疗方案：p根除率大于等于溃疡愈合迅速，症状消失快病人依从性好不产生耐药疗程短，治疗简便价格便宜,1999年海南“Hp若干问题共识意见”一线治疗方案PPI+两种抗生素铋制剂+两种抗生素H受体阻滞剂(H RA)+两种
16、抗生素及雷尼替丁构橼酸铋(RBC)+两种抗生素疗程12周，(均为标准剂量)，当Hp根除失败时则用二线治疗方案 四联疗法(PPI十铋剂三联)2003年10月（安徽桐城Hp感染处理中若干问题的共识意见）：一线方案：PPI+两种抗生素以及RBC+两种抗生素，,幽门螺杆菌的序贯治疗,10天序贯疗法是意大利De Francesco医生等提出的根除Hp新方案 De Francesco医生等发现14天二联药物治疗和随后的7天三联药物治疗的Hp根除率显著高于给药顺序相反的方案(即7天三联药物治疗和随后的14天二联药物治疗),两种给药方案的Hp根除率分别为97.3%和81.6%,这提示给予抗生素的顺序影响了Hp
17、根除率。,前5天（诱导期）：PPI常规剂量,bid,联合 阿莫西林1000 mg,bid,后5天：PPI常规剂量,bid,替硝唑500mg ,bid, 克拉霉素500 mg,bid的三联治疗与10天三联疗法相比较的随机临床试验有4项,ITT分析显示10天三联疗法的Hp根除率为79.6%(309/388例),而序贯疗法Hp根除率为93.4%(354/379,P0.0001) 10天序贯疗法作用机制尚待进一步研究,10天序贯疗法作用机制初步研究前5天诱导期：阿莫西林不仅本身能够杀灭Hp,而且还能减少患者细菌负荷量,从而增加细菌对克拉霉素的敏感性。这是因为细菌可形成克拉霉素的泵出通道,该通道能够快速将药物泵出细菌体外。有学者推测阿莫西林可以破坏细菌的细胞壁,从而防止形成克拉霉素泵出通道。序贯疗法的具体作用机制还有待进一步研究,如何避免p耐药菌株的产生选用正规有效的治疗方案，严格掌握根除适应症联合用药，避免单一抗生素首次用药避免种最有效抗生素胃肠专家与基层医生合作开发新药一线失败，采用补救开发疫苗,THANKS,
