1、癫痫持续状态,重庆市第三人民医院神经内科 张小刚2014-09-03,（Status Epilepsy）,重庆市第三人民医院,定义流行病学病因发病机制病理生理分类诊断治疗,内 容,重庆市第三人民医院,定 义,定义的演变 癫痫持续状态(status epilepticus，SE)或称癫痫状态 1964年：癫痫发作持续足够长的时间或在足够短的时间间隔内持续反复出现，从而造成不变而持久的癫痫状态。 1981年国际抗癫痫联盟(ILAE)：癫痫发作持续足够长的时间（指一次癫痫发作持续30分钟以上）或重复频繁的发作（持续30分钟以上的反复发作），而在发作间期没有意识恢复，一直沿用。 有些癫痫发作频繁反复，
2、但发作间期意识恢复正常，称为连续性癫痫发作( serial seizures)而非SE。 2001年：国际抗癫痫联盟提出了新的SE定义：“超过此种发作类型大多数患者的发作持续时间后，发作仍然没有停止的临床征象，或反复的癫痫发作，在发作间期中枢神经系统的功能没有恢复到正常基线”。 在没有办法确定“大多数患者发作持续时间”的情况下，倾向性的看法是“连续发作超过5分钟就是SE”。,重庆市第三人民医院,癫痫发作持续时间Gastaut等通过对数千例强直阵挛发作（GTCS）的临床观察发现，强直期5岁）中，将全身惊厥性持续状态持续时间定义为5分钟以上。,定 义,重庆市第三人民医院,传统定义 指“癫痫连续发作
3、之间意识尚未完全恢复又频繁再发，或癫痫发作持续30分钟以上未自行停止”。 “癫痫全身性发作在两次发作间意识不清，单次发作持续30分钟或在短时间内频繁发作”目前观点 基于SE的临床控制和对脑的保护，提出临床上更为实用的定义为：一次发作没有停止，持续时间大大超过了具有该型癫痫的大多数患者的发作时间；或反复的发作，在发作间期患者的意识状态不能恢复到基线期水平 中国抗癫痫治疗绿皮书学者建议和近年来临床使用的行动或操作(operation)定义是：成人和5岁以上小儿，全身惊厥性发作持续5分钟以上或5分钟以上的反复发作，发作间期意识不能完全恢复者。生理学定义 不根据时间标准，当一次痫性发作的任何后果（如脑
4、电图活动的减慢，Todd麻痹，意识障碍）表现为另一次痫性发作发生或脑电图上持续癫痫样活动而没有单独一次癫痫发作的典型电波演变。,定 义,重庆市第三人民医院,IncidenceSE发病率10.361人/10万人美国SE发病率为1841人/10万人/年欧洲全面性惊厥性持续状态(GCSE)发病率为3.66.6 /10万人/年，非惊厥性持续状态（NCSE）发病率为2.67.8/10万人/年我国发病率估计高于美国4%16%的癫痫患者一生中至少经历一次SE 其中 1/3病例出现在首次发作；1/3有既往癫痫病史；1/3无既往癫痫病史低经济生活水平和低保健水平发病率更高老人（60-65岁）和婴儿SE发病率明显
5、高于普通人群儿童(尤其兴奋作用,发作停止,兴奋作用抑制作用,发作继续,多次发作后,突出后膜受体部分凹陷,后膜表面积减少,受体与递质结合减少,GABA受体凹陷谷氨酸受体凹陷,内源性抑制作用减弱,谷氨酸受体相对凸现,突触前膜,癫痫发作,兴奋性神经肽,抑制性神经肽,释放神经肽,不断消耗,作用增强,加剧发作,重庆市第三人民医院,突触后膜 GABAA 受体的消耗是药物耐药进展过程中相关的病理生理学因素，如苯二氮卓、苯巴比妥和异丙酚。谷氨酸受体表达的增强可能是SE进展期药物治疗中一个有用靶点。,发病机制,重庆市第三人民医院,代偿期： 癫痫活动导致 脑代谢增加（生理调节机制尚能满足代谢需求，无明显缺氧和代谢
6、性损伤）,病理生理,表现为呼吸、心率加快，心搏出量增加，血压升高等全身性代偿性改变,主要生理改变 自主神经功能障碍 脑血流和代谢增多,增加脑的血流灌注，维持异常放电和肌肉抽动所需能量。,重庆市第三人民医院,失代偿期：代偿机制不能满足增加的脑代谢的需求，导致脑缺 氧和代谢障碍,脑部改变脑自主调节功能衰竭脑血流主要受全身血压影响缺氧低血糖乳酸浓度增加能量减少颅内压增高和脑水肿,代谢改变低血糖低钠血症低/高钾血症代谢和呼吸性酸中毒肝和肾功能衰竭凝血物质消耗，DIC多器官功能衰竭横纹肌溶解、肌红蛋白尿,自主神经和心血管改变低血压全身缺氧心输出量下降心肺功能下降体温升高,病理生理,重庆市第三人民医院,国
7、际抗癫痫联盟2001年的分类,分 类,SE,全面性SE,局灶性SE,全面性强直阵挛性癫痫持续全面性强直性癫痫持续全面性阵挛性癫痫持续全面性肌阵挛性SE失神性SE,Kojevnikow部分性持续性癫痫持续性先兆边缘性SE伴有轻偏瘫的偏侧抽搐状态,重庆市第三人民医院,按发作类型可将SE分为全面性和部分性临床又常根据发作有无肌肉抽搐及脑电图表现分为惊厥性SE(convulsive status epilepticus，CSE)和非惊厥性SE(non-convulsive status epilepticus，NCSE）。 全面性发作持续状态 部分性发作持续状态 惊厥性SE 部分性惊厥性SE 失神SE
8、 部分性非惊厥性SE GCSE还可根据临床表现分为明显性、微小性（不明显性）和癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus),分 类,重庆市第三人民医院,诊 断,诊断依据病史及临床表现 患者有癫痫发作史，其他病史，目击者提供详细发作过程及表现，对诊断有重要意义脑电图 可见尖波、棘波、尖-慢波或棘-慢波等癫痫样放电，在诊断、鉴别诊断、分类、监护、疗效判断等方面有重要价值神经影像学检查 确定脑结构异常或病变，有时可作出病因诊断,重庆市第三人民医院,诊断需注意的问题微小性SE 诊断较困难，需依靠脑电图来确诊。临床上，长时间昏迷和仅有肢体、面部或腹肌微小抽搐，或眼球震颤
9、的患者，脑电图可显示有节律的发作性放电。临床表现和脑电图可能是平行的，也可能差异很大。癫痫电持续状态 以脑电发作性放电为特征，没有抽搐或阵挛发生。,诊 断,重庆市第三人民医院,惊厥性SE根据惊厥发作持续时间即可明确诊断，需鉴别： - 昏迷患者反复出现去大脑强直或去皮质强直 - 急性畸形性肌张力不全 非惊厥性SE临床诊断有时较困难 - 当惊厥性发作停止而意识不能恢复时，应排除存在非惊厥性SE 的可能。 - 在不可解释的昏迷中，约8%的患者为非惊厥性SE - 失神SE与复杂部分性SE均可表现为癫痫朦胧状态 - 有时全面惊厥癫痫状态需与假性SE鉴别 脑电图是鉴别诊断的要点,鉴别诊断,重庆市第三人民医
10、院,治 疗,治疗目的：保持稳定的生命体征和进行心肺功能支持终止呈持续状态的癫痫发作减少癫痫发作对脑部神经元的损害寻找并尽可能根除病因及诱因处理并发症,重庆市第三人民医院,明确诊断保持呼吸道通畅给氧建立静脉通道血压调控体温监测,处理诱发因素纠正电解质紊乱 防治脑水肿和其他潜在并发症处理酸中毒决定是否送入神经重症疾病监护病房(NICU)血糖调控,一般措施：保持生命体征稳定,治 疗,重庆市第三人民医院,治 疗,药物特点：能静脉给药可快速进人脑内，阻止癫痫发作无难以接受的不良反应在脑内存在足够长的时间以防止再次发作药物选择： 地西泮 地西泮加苯妥英钠 苯妥英钠 10%水合氯醛 副醛给药途径：控制SE的
11、药物都应静脉给药难以静脉给药的患者，如新生儿和儿童，可以直肠内给药,重庆市第三人民医院,给药方法： (1)癫痫强直-阵挛性SE、强直性SE、阵挛性SE： 地西泮加地西泮：成人首先用地西泮l0-20mg静脉注射，每分钟不超过2mg。如有效，再将80-l20mg地西泮溶于5%葡萄糖生理盐水中，于12小时内缓慢静脉滴注。儿童首次静脉剂量为0.25-0.5mg/kg，一般不超过10mg。地西泮偶可抑制呼吸，需停止注射，必要时加用呼吸兴奋剂。欧洲抗癫痫协会推荐用劳拉西泮4mg静脉推注代替地西泮治疗成人SE。,治 疗,重庆市第三人民医院,治 疗,地西泮加苯妥英钠：首先用地西泮10-20mg静脉注射取得疗效
12、后，再用苯妥英钠0.3-0.6g加入生理盐水500ml中静脉滴注，速度不超过50mg/min。用药中如出现血压降低或心律不齐时需减缓静滴速度或停药。苯妥英钠：部分患者也可单用苯妥英钠，剂量和方法同上。磷苯妥英(fospheeytoin)：可静脉或肌内注射。静脉注射后30分钟内癫痫发作的控制率为85%。不产生呼吸抑制和意识改变,重庆市第三人民医院,10%水合氯醛：20-30ml加等量植物油保留灌肠，8-12小时1次。适用于肝功能不全或不宜使用苯巴比妥类药物者。副醛：成人8-10ml(儿童0.3ml/kg)植物油稀释后保留灌肠。发作控制后，可考虑使用苯巴比妥0.1-0.2g肌注，每日2次，巩固和维
13、持疗效。同时鼻饲抗癫痫药，达稳态血浓度后逐渐停用苯巴比妥。上述方法均无效者，需按难治性SE处理。,治 疗,重庆市第三人民医院,(2)失神性SE和肌阵挛性SE：首先按病因治疗：酒精中毒、苯二氮卓类戒断引起者可选用地西泮；抗癫痫药物不足者可补足药物；服用过量抗精神病药物引起者则需减少服用的抗精神病药物的量。终止发作：首选地西泮或氯硝西泮静脉注射，也可考虑用丙戊酸静脉滴注。无效者，可选用氯巴占(Clobazam，1mg/kg)。防止复发以丙戊酸为首选。如用上述方法不能终止发作，可考虑按难治性SE处理。,治 疗,重庆市第三人民医院,(3)连续部分性SE的治疗：首选地西泮、咪哒唑仑及劳拉西泮,80%有效
14、。苯妥英钠及丙戊酸注射剂也可能有效。劳拉西泮作用时间短，如果必要亦可长时间滴注。伴暴发抑制的婴儿癫痫性脑病或伴皮质发育不全的重症持续性部分性发作的患者，维生素B6治疗可能有效。,治 疗,重庆市第三人民医院,有下列情况者需急送NICU治疗：首选药物治疗无效者；难治性SE或由急性疾病导致的症状性SE；病因不明的非惊厥性SE；SE患者有威胁生命或可带来明显后果的并发症。,治 疗,重庆市第三人民医院,难治性SE：定义：持续的癫痫发作，对初期的一线药物地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英钠等无效，连续发作l小时以上者。难治性癫痫状态治疗的首要任务就是要迅速终止发作。可选用下列药物：(1)异戊巴比妥 (2)
15、咪达唑仑 (3)丙泊酚 (4)利多卡因 (5)氯氨酮、硫喷妥钠等,治 疗,重庆市第三人民医院,1)异戊巴比妥（amobarbitalum）：成人每次0.25-0.5g，1-4岁的儿童每次0.1g，4岁的儿童每次0.2g，用注射用水稀释后缓慢静注(每分钟不超过100mg)。低血压、呼吸抑制、复苏延迟是其主要副作用，因而在使用中往往需行气管插管，机械通气来保证生命体征的稳定。2)咪哒唑仑：起效快（1-5分钟出现药理学效应，5-15分钟出现抗癫痫作用），使用方便。对血压和呼吸的抑制作用比传统药物小。首剂静注0.15-0.2mg/kg，然后按0.06-0.60mg/(kg h)静滴维持。新生儿可按0.
16、1-0.4mg/(kg h)持续静脉滴注。,治 疗,重庆市第三人民医院,3)丙泊酚( propofol)：建议剂量1-2mg/kg静注，继之以1-l0mg/(kg h)持续静滴维持。控制发作所需的血浓度为2.5mg/ml。突然停用可使发作加重，逐渐减量则不出现癫痫发作的反跳。副作用:诱导癫痫发作，但并不常见，且在低于推荐剂量时出现。还可出现其他中枢神经系统的兴奋症状，如肌强直、角弓反张、舞蹈手足徐动症。儿童静注推荐剂量的丙泊酚超过24小时，可能出现横纹肌溶解、难治性低氧血症、酸中毒、心力衰竭等副作用。,治 疗,重庆市第三人民医院,4) 利多卡因(lidocaine)：对苯巴比妥治疗无效的新生儿
17、SE有效。首剂负荷剂量为1-3mg/kg，大多数患者发作停止后仍需静脉维持给药。常见的不良反应：烦躁、谵妄、精神异常、心律失常及过敏反应。5)其他：氯胺酮、硫喷妥钠等。6)对药物治疗无效的难治性癫痫，可考虑手术治疗：半球切除术、软脑膜下横断术、病灶切除术、胼胝体切开术都是目前常用的方法，可根据病情酌情选用。,治 疗,重庆市第三人民医院,难治性全面性惊厥性SE,在一项对28篇文章进行的大型系统性回顾中，关于难治性全面性惊厥性SE的治疗，戊巴比妥在终止难治性SE方面更有效，但不能改善预后。治疗难治性全面性惊厥性SE的重要方法是静注全身麻醉药。无论使用何种药物，必须完全抑制痫样放电。从临床角度，这意
18、味着给予足够的药物，使脑电变平坦。,治 疗,重庆市第三人民医院,使用麻醉剂量的巴比妥、咪达唑仑或异丙酚治疗难治性全面性惊厥性SE。根据脑电图暴发抑制图形滴定麻醉药的用量，至少维持24小时。,难治性全面性惊厥性SE,治 疗,重庆市第三人民医院,时间表（分钟） 药物和非药物治疗措施0 保证呼吸道通畅，必要时插管，开始低流量吸氧23 开通静脉通道，暂输生理盐水，抽血样测抗癫痫药水平、血糖、肝肾功 能、血细胞计数及分类、电解质、钙、镁、血气、可疑中毒物质筛查等， 积极寻找病因5 开通第二静脉通道，地西泮l0mg(0.2 mg/kg)或劳拉西泮4mg(0.1mg/kg) 静注，时间大于2分钟，续生理盐水
19、，准备继续用药78 维生素B1l00mg加50%糖50ml(小儿25%糖2ml/kg)静脉注射；苯妥英 20mg/kg（或磷苯妥英）用盐水稀释静脉输入，速度小于0.75mg/(kg.min); 小于18个月小儿，维生素B6 100200mg静注；监测血压和心电图10 可重复使用地西泮或劳拉西泮3060 如发作持续，患者不清醒，开始脑电图连续监测40 苯巴比妥20mg/kg盐水稀释静脉输入，速度小于0.75mg/(kgmin)70 戊巴比妥负荷量35mg/kg缓慢静注，时间大于35分钟，然后1mg/(kg h) 连续静脉输入，直到脑电图出现暴发抑制。或选择咪达唑仑负荷量为 0.15mg/kg，随
20、后0.75l0ug/(kg min)静脉输入，监测脑电图，至少12 小时，检查发作情况,治 疗,重庆市第三人民医院,常用抗SE药物和使用方法 化学名 商品名 负荷量 维持量 半衰期 治疗范围 说明 地西泮 安定 0. 15mg/kg， 一般不用 2854h 0.20.8ug/ ml 速度5mg/min 劳拉西泮 Ativan 0.1mg/kg， 0.1mg/kg，每2 825h 0.20.5ug/ ml 比地西泮 速度2mg/min 3h，重复2-3次 作用时间长 苯妥英 大仑丁 20mg/kg，速度 1.5mg/kg，tid 24h(范围广）2025ug/ml 速度快时低 50mg/(kg.
21、min) 血压 磷苯妥英 Cerebyx 20mg PE/kg， 1.5mg PE/kg， 24h(范围广) 2025tig/ml 局部反应轻， 速度50mg PE/tid 价格贵 (kgmin)a苯巴比妥 鲁米那 20mg/kg，速度 24mg/（kgd） 90h(小儿 3050ug/ml 与苯二氮草 5075mg/min 70h) 类同用或之 后易呼吸抑制 丙戊酸 Depacon 2040mg/kg 48mg/kg，tid 15h 70150ug/ml 有待深入研究 硫喷妥钠 Pentothal 100200mg 35mg/(kgmin) 1236h 1550ug/ml戊巴比妥 Nembutal 1015mg 0.5lmg/(kgh) 1020h 1020ug/ml 低血压，有时 需加压素治疗 咪达唑仑 Versed 0.2mg/kg 0.75l0ug/(kgmin) 3h 价格贵，肌注 有效丙泊酚 得普利麻 12mg/kg 215mg/(kgh) 2h 2.44ugmlb 价格贵注：a： PE等于苯妥英剂量，b：根据发作控制情况调整剂量,治 疗,重庆市第三人民医院,Thank You !,重庆市第三人民医院,
