1、04/23/2009,1,影响血糖及甲状腺药物计 成,主要内容,内分泌系统的组成及功能,药物分类,分 述,1,2,3,内分泌系统系统的组成,胰 腺,甲状腺,内分泌系统的功能,调节体内某些持续、缓慢的生理过程。包括代谢、生长、发育和生殖。维持内环境的相对恒定。适应外环境的变化。,抗甲状腺药物 甲状腺激素,降 糖 药 物 升 糖 药 物,降糖药物,口服降糖药胰岛素,磺酰脲类双胍类- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂非磺酰脲类胰岛素促泌剂,动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素生物合成人胰岛素：中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素预混胰岛素：中效+短效胰岛素生物合成人胰岛素类似物：24小时
2、基础胰岛素：甘精胰岛素超短效胰岛素：门冬胰岛素预混胰岛素：双相门冬胰岛素,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙（Repaglinide)磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,磺酰脲类药物作用机理,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺酰脲类药物受体,磺酰脲类药物受体,去极化,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,K+通道关闭,胰岛素释放,常用磺酰脲类降糖药的作用特点（1）,常用磺酰脲类降糖药的作用特点（2）,SU类药物的适应症,单纯饮食、运动治疗不满意，有一定胰岛
3、功能者均可使用。肥胖者用SU类要特别注意加强饮食控制。,SU类药物的禁忌症,1. 严重肝肾功能不全2. 合并严重感染、创伤及大手术期间3. DKA4. 孕妇5. 对SU过敏,SU类药物的不良反应,1. 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻2. 肝功能损害3. 皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹4. 低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）,应用进展,所结合的SU受体部位结合快、解离快刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好,我院现有品种,双胍类,增加周围组
4、织对葡萄糖的摄取和利用， 减少肠道对葡萄糖的吸收， 增加胰岛素的敏感性。,双胍类药物作用机制,不增加胰岛素分泌,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍的优点,降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g治疗剂量内二甲双
5、胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。不增高血胰岛素水平，可减轻体重，保护细胞具有调脂、抗凝作用,适应症,肥胖T2DM与SU联用与Insulin联用（T1DM，T2DM）,禁忌症,严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病DKA(酮症酸中毒)、DK(酮症)严重感染、手术、创伤等应激状态妊娠,不良反应,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%头痛、头晕，少见乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）,应用进展,二甲双胍缓释剂实现了每日给药一次。但有研究证明：当用量相同时，每日一次的缓释二甲双胍于每日两次的常规二甲双胍在控制血糖方面效果相当。但
6、在治疗慢性疾病时，患者的依从性是非常重要的，因此缓释制剂具有一定的优势。,-糖苷酶抑制剂,淀粉 多糖 单糖 （葡萄糖、果糖） 血液主要作用：抑制糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲线比较平稳。,糖苷酶,淀粉酶,（小肠上段）,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻.个别患者出现黄疸,-葡萄糖苷酶抑制引起不良反应的原因,糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,排气、腹部鼓胀、腹泻,时 间,血 糖,作用特点,以降低餐后血糖为主，约下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐渐下降不升高血浆胰岛素浓度适用症：配合饮
7、食控制治疗2型糖尿病,不良反应,腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖或静注葡萄糖,我院现有品种,噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）,1. 噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥2.曲格列酮：1997年FDA批准 2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.罗格列酮（文迪雅，Avandia）， 1999年FDA批准4.吡格列酮（艾汀，Actos） 1999年FDA批准,主要作用机制,增加细胞核特异性受体：过氧化增殖子活化受体r (PPARr)在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达： 肌肉和脂肪细胞糖原合成酶 脂蛋白脂酶 葡萄糖激
8、酶 葡萄糖转运体-4,作用特点,减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸肝输出葡萄糖减少增加葡萄糖利用,适应症,经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的2型糖尿病患者。本品可单独应用，也可与磺酰脲类或双胍类合用治疗：单用磺酰脲类或双胍类血糖控制不佳的2型糖尿病患者。,不良反应及注意点,贫血水肿使用中观察肝功能女性使用避孕药者，可能避孕失效严重心衰者忌用起效较慢，2-3周后血糖开始下降,有关文迪雅事件,2007年初新英格兰杂志首次报道心血管风险；5月21日、22日新华社的两篇报道美药管局建议糖尿病患者慎用文迪雅以及糖尿病药物文迪雅可能大幅增加心脏病死亡率；5月23日，另一份权威医学杂志英国柳叶刀
9、杂志发表文章认为，该研究“确实提出了一个值得关注的信号”，而且研究人员自己承认研究存在不足，也没得到其他更全面研究的证实，因此“为避免引起患者不必要的恐慌，医学界还需要更冷静地进行更周全的有关药物安全性的研究,ACCORD VADT 以心血管事件为终点的研究显示：罗格列酮会未增加T2DM患者的心血管发病率或死亡率,ACCORD研究中降糖药物与死亡率的关系,“尚无充分的证据显示，文迪雅与其他治疗2型糖尿病的口服药物相比，在心脏病发作或死亡风险上存在差异。” -FDA，2007,我院现有品种,非磺酰脲类胰岛素促泌剂,（餐时血糖调节剂） 有促进胰岛素分泌的作用，类似磺酰脲类 主要特点：快速促进胰岛素
10、分泌 与磺酰脲类的区别是： 药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺酰脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈的结合位点,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,格列奈类药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,格列奈类浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,作用特点,避免24小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为2.4%，安慰剂 0.4%一般不产生夜间低血糖体重增加不明显（1kg，安慰剂组1.6kg）,轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委
11、员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,我院现有品种,餐前即刻口服，不进餐不服药,3大类主要的新型降糖药a. GLP-1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物.促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放 代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物Byettab.DDP-抑制剂:通过抑制DPP-(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平 代表药物:默克公司的Januvia和诺华公司的vildagliptin,前者已在墨西哥上市c. PPAR/双重激动剂:过氧化物酶体增殖物活化受体,双重激动剂.它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用,而且还可改善
12、脂质代谢过程 代表药物:默克公司的Muraglitizar,对我院现有品种的评价,口服降糖药物品种众多，规格多样，满足临床不同治疗需要； 糖尿病领域发展飞速，对于将来上市的药物可以尽早试用，如：普兰林肽、DDP-抑制剂,04/23/2009,1,谢谢！欢迎下次光临指导!,二 胰岛素的种类,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素分类,动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素生物合成人胰岛素：中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素 （诺和灵N、中效优泌林）短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素 （诺和灵R、常规优泌林）预混胰岛素：中效+短效胰岛素 （诺和灵30R、混合优泌林）,胰岛素分类,生物合成人胰岛素类似物：24小
13、时基础胰岛素：甘精胰岛素（来得时）超短效胰岛素：门冬胰岛素（诺和锐）预混胰岛素：双相门冬胰岛素（诺和锐30）,精蛋白锌胰岛素,Hagcdorn 1936鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出,人与动物胰岛素的差别,总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2次人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较
14、猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低低血糖问题应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有关,人胰岛素类似物与人胰岛素 结构的不同之处,甘精胰岛素（来得时）：A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代；B链的C端加了两个精氨酸。门冬胰岛素（诺和锐）：以门冬氨酸替代人胰岛素B28位的脯氨酸。,速效胰岛素类似物诺和锐,迅速解离，起效时间10-20分钟，达峰时间40分钟，作用持续时间3-5小时。更好的模拟餐时胰岛素分泌。有效降低餐后高血糖，显著改善HbA1C。显著降低严重夜间低血糖事件的发生率。餐时注射，提供更灵活的生活方式。在泵中使用，有效的降低糖
15、化血红蛋白，更少的低血糖发生率及更少的结晶形成。是第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物。,长效胰岛素类似物甘精胰岛素,甘精胰岛素：Insulin glargine重组DNA，人工合成21A - Gly - 30 Ba - L - Arg 30B-L Arg - 人胰岛素作用时间较NPH长：等电位改变：生理pH中溶解性下降，六聚体稳定性上升Tobert E. Ratner et al. Diabetes Care 2000, 23(5): 639-642,各类胰岛素作用时间,起效时间 最大浓度时间 药效持续时间 短效胰岛素 0.5-1hr 1-3hr 6-8hr 其中诺和锐 10-
16、20min 40min 3-5hr 中效胰岛素 1-1.5hr 6-12hr 18-24hr 长效胰岛素 4-6hr 16-24hr 24-36hr 其中来得时 1-2hr 无峰值 24hr 混合胰岛素 30min内 2-12hr 18-24hr,人胰岛素的局限性,不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式。餐前30分钟注射胰岛素依从性差。皮下注射胰岛素后，血浆胰岛素的浓度在45-120分钟达到峰值。因此需要餐前30分钟注射，以模拟正常进餐后胰岛素的分泌模式。但是有超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素，导致餐后高血糖及后延的高胰岛素血症，使病人在两餐间可能发生低血糖。,适应症,1型糖尿病（胰岛
17、素依赖型糖尿病）2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）以下情况：口服降糖药疗效不佳者口服降糖药有明显不良反应或禁忌使用者伴有眼、心血管、肝、肾病变者合并感染、创伤、手术、妊娠的病人,不良反应,低血糖反应 过敏反应 胰岛素水肿 屈光不正，视物模糊 胰岛素抵抗 局部反应 体重增加,我院现有品种,应用进展,鼻腔或口腔 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。肺吸 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。,直肠给药 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差
18、及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。 口服 利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。腹腔 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。,升糖药物,葡萄糖：是人体主要的热量来源之一 适应症：低糖血症现有品种：葡萄糖粉，葡萄糖注射液缺少品种：葡萄糖片 葡萄糖片优势：更新纠正低血糖的概念 准确定量 Pre-measured每片定量葡萄糖，按需补充体内糖份快速起效 Works fast仅含葡萄糖和VC,无需消化直接吸收方便使用 Easy
19、 to use便利包装，时刻相伴,迅速缓解低血糖,对我院现有品种的评价,口服降糖药物品种众多，规格多样，满足临床不同治疗需要； 胰岛素品种配置较全，但对于依从性较差、使用胰岛素泵患者，速效胰岛素类似物引进应为优先；胰岛素混合注射液的品种可以适当补充；随着医疗的改革，对于优秀国产药品也可考虑其竞争性，如：甘舒霖 ；糖尿病领域发展飞速，对于将来上市的药物可以尽早试用，如：普兰林肽、吸入胰岛素升糖药物中葡萄糖的片剂可以考虑引进,甲状腺激素及抗甲状腺药,甲状腺激素 抗甲状腺药,一. 甲状腺激素的生物学作用,促进生长发育对代谢的影响其它方面,甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月
20、影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。,1.产热效应 甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应。甲状腺素使基础代谢率增高，甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可增高35%左右；而功能低下患者的基础代谢率可降低15%左右。2.对三大营养物质代谢的作用 正常情况下促进蛋白质的合成，糖吸收及外周组织对糖的利用；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。,二. 甲状腺激素的应用,主要用于甲状腺功能减退症作替代治疗1. 呆小病2. 不典型及亚临床型甲状腺功能减退者 3. 单纯性甲状腺肿,不良反应,如果正确使用，不可能出现药物副
21、作用。过量，尤其在开始治疗时剂量增加太快：可能会发生典型的甲亢症状，如心悸、心律失常、多汗、体重减少和腹泻。骨质疏松。,我院现有品种,二. 抗甲状腺药,可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称为抗甲状腺药。目前常用的有：硫脲类碘及碘化物-受体阻断药放射性碘,硫脲类,【化学结构】【药理作用】【应用】【不良反应】,硫脲类是最常用的抗甲状腺药,又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类,前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶；后者有甲巯咪唑和甲亢平。,硫脲类的主要作用是抑制甲状腺激素的合成，它并不抑制储存在腺泡内的甲状腺激素的释放，也不能拮抗甲状腺激素的作用，故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效。,1
22、.甲状腺功能亢进的内科治疗2.甲状腺手术前准备,1. 过敏反应：瘙痒、药疹、发热等。 2. 粒细胞缺乏症：最严重的不良反应3. 消化道反应：肝功能损害4. 甲状腺肿及甲状腺功能减退,碘和碘化物,【药理作用】【应用】,常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，神农本草经记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。,大剂量碘剂有抗甲状腺作用，它可以抑制甲状腺激素的释放。,1.防治单纯性甲状腺肿2.处理甲状腺危象3.甲状腺手术前准备,放射性碘,【药理作用】【临床用途】【不良反应】,利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取，并可产生射线（占99
23、%。131I破坏甲状腺实质，起到类似手术切除部分甲状腺的作用。射线（占1%），可在体外测得，甲状腺功能亢进时，摄碘率高，摄碘高峰时间前移。反之，摄碘率低，摄碘高峰时间后延。故小剂量131I可用作甲状腺摄碘功能的检查。, 甲状腺摄碘功能检查 甲亢的治疗：适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏的患者。, 剂量过大易致甲状腺功能低下。20岁以下病人、妊娠妇女和肾功能不全慎用。,-受体阻断药,【药理作用】【临床用途】【不良反应】,普奈洛尔等-受体阻断药主要通过其-受体阻断作用改善甲亢症状。抑制5脱碘酶抑制外周T4 脱碘成为T3。, 甲亢的辅助治疗药物。 甲状腺术前准备，优点不引起甲状腺体肿大和变脆。 甲亢危象的救治。甲亢病人急症手术。, 注意防止出现心血管系统和气管平滑肌的不良反应。,我院现有品种,对我院现有品种的评价,治疗甲状腺药物历史悠久，学科发展缓慢，目前我院的药物已经能够满足临床不同治疗需要；不足之处：左甲状腺素钠片规格较大，对于有心血管病、老年患者不很方便，建议改为小规格。,04/23/2009,1,,Thank You!,
