1、OAD控制不佳患者胰岛素治疗的起始与优化,2,国外胰岛素起始较晚,3,SOLVE研究：纳入来自10个国家的17374例2型糖尿病患者进行研究，起始胰岛素时，患者病程长、HbA1c水平高、FPG水平也较高，且在起始胰岛素前已有患者患有糖尿病并发症,Khunti K,et al. Diabetes Obes Metab.2012 Jul;14(7):654-61.,国内胰岛素起始同样较晚且患者血糖水平更高,ORBIT研究：纳入19894例中国2型糖尿病患者进行研究，起始基础胰岛素也较晚，且患者的HbA1c和FPG水平更高,4,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther.201
2、5 Oct;17(10):735-44.,推迟胰岛素治疗，患者长期处于血糖控制不佳状态,美国糖尿病协会(来自美国的数据)：单一或组合疗法无法达到所需疗效，却迟迟未启动胰岛素治疗,5,最末一次随访的平均HbA1c （%）,8.6%,8.9%,9.6%,距首次诊断的时间,8.2年,开始胰岛素治疗,推迟胰岛素起始治疗导致患者血糖控制不佳，HbA1c 水平不断升高，导致病程不断加重,Dailey G.Diabetes Obes Metab.2008 Jul;10 Suppl 2:5-13.,血糖控制不佳会使患者机体产生“代谢记忆”,6,Reddy MA,et al.Diabetologia.2015
3、Mar;58(3):443-55.,代谢记忆,染色体重构,高血糖,细胞内信号、激酶与氧化应激等,糖尿病并发症发生机理与代谢记忆,血糖控制不佳会使患者长期处于高血糖状态，高血糖状态可对机体不同的组织器官造成持久性损伤，即便高血糖状态得以纠正，这种损伤仍然持续存在,长期血糖控制不佳患者已形成“代谢记忆”晚期强化降糖未降低大血管病变风险,ADVANCE研究：11140例平均HbA1c水平为7.5%，平均病程为8年，5年随访结果表明，由于长期血糖控制不佳，“代谢记忆” 早已形成，强化控制血糖未能阻止疾病进展,7,ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008
4、 Jun 12;358(24):2560-72.,治疗后两组主要大血管病变累积发生率,长期血糖控制不佳患者已形成“代谢记忆”晚期强化降糖未降低心血管疾病的发生,ACCORD研究：10251例平均HbA1c水平为8.1%，平均病程为10年，3.5年随访结果表明，由于“代谢记忆”已形成，晚期激进的血糖控制未减少患者心血管疾病的发生,8,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2545-59.,注：主要终点：非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡
5、,治疗后两组心血管疾病发生率,长期血糖控制不佳患者已形成“代谢记忆”晚期强化降糖会增加患者全因死亡率,上述试验中，由于患者“代谢记忆”已形成，晚期过于激进的血糖控制，可能使患者血糖波动较大，造成患者全因死亡的风险增加,9,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008 Jun 12;358(24):2545-59.,治疗后两组全因死亡发生率,10,及时起始胰岛素的临床获益,11,改善血糖控制减轻“代谢记忆”，减少患者死亡率,降低稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），改善胰岛素抵抗
6、,促进第一相胰岛素分泌增加稳态模型细胞功能指数（HOMA-）,1种OAD血糖控制不佳时及时起始胰岛素能更好地控制血糖,回顾性列队试验：14669例2型糖尿病患者，比较1OAD后、2OADs后、 3OADs后起始胰岛素的血糖控制情况,12,Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901.,1年随访后3组平均HbA1c降低值比较,P0.001,1年随访后患者HbA1c8.0%的比率,1种OAD血糖控制不佳时在血糖水平不高时及时起始胰岛素已有获益,上述试验中：HbA1c 基线水平在8-8.9%及HbA1c 9%的患者早期起始胰
7、岛素均比延迟胰岛素更能显著降低患者HbA1c水平,13,Bhattacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901.,HbA1c 7%N=543,HbA1c 7-7.9%N=1047,HbA1c 8-8.9%N=1013,HbA1c 9%N=1425,1年随访后3组HbA1c水平较基线的降低值,治疗前患HbA1c水平（基线水平）,P0.01,P0.001,P0.05,P0.05,1种OAD血糖控制不佳时及时起始胰岛素不增加患者低血糖发生率及总体医疗费用,上述试验中：1年随访后，3组患者低血糖发生率及总体医疗费用无显著差异,14,Bh
8、attacharya R,et al.J Am Geriatr Soc.2015 May;63(5):893-901.,NS.,NS.,NS.,NS.,15,甘精胰岛素 vs. 预混人胰岛素,主要研究终点：HbA1c较基线的降幅次要研究终点： HbA1c水平、平均FPG、FPG 5.6mmol/L的比例、HbA1c7%的比例、HbA1c7%且无低血糖的比例,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,甘精胰岛素组HbA1c降幅及达标率显著更高,研究终点时：甘精组HbA1c从基线下降较预混组更佳明显，P0.0003研究终点时：甘精组
9、较预混组有更多患者HbA1c7.0%，P0.0013,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,*,#,*P=0.0003,#P=0.0013,甘精胰岛素组FPG降幅及达标率显著更高,研究终点时：甘精组FPG从基线下降较预混组更佳明显，P0.0001研究终点时：甘精组较预混组有更多患者FPG100mg/dl，P0.0001,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,*,#,*P0.0001,#P=0.0013,甘精胰岛素更有效控制全天整体血糖,研究终点时，甘精胰岛
10、素组的24h血糖谱改善显著优于预混胰岛素组，其中甘精胰岛素组空腹、午餐后、晚餐、晚餐后和夜间3:00的血糖水平均显著低于预混胰岛素组,Janka HU. et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9.,甘精胰岛素治疗显著提高患者生活质量,Bradley C, EI-Haschimi EL,et. al; IDF,2005,poster1010,与每日2次预混胰岛素注射相比，一天一次甘精胰岛素治疗显著提高患者生活质量，患者满意度评分显著更高，P0.0028,甘精胰岛素 vs. 预混人胰岛素,研究终点：HbA1c较基线的降幅、HbA1c6.5%患者百分率、
11、HbA1c7.0%患者百分率、平均FPG水平、FPG降幅,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,甘精胰岛素组患者HbA1c及FPG降幅更大,研究终点时：甘精组HbA1c水平从基线下降较预混组更加明显，P0.0308研究终点时：甘精组FPG水平从基线下降较预混组更加明显，P0.003,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,*,#,甘精胰岛素组HbA1c达标率更高,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab
12、 Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,HbA1c7.0%患者（%）,两组治疗后HbA1c7.0%患者百分率比较,HbA1c6.5%患者（%）,两组治疗后HbA1c6.5%患者百分率比较,研究终点时：甘精组HbA1c6.5%或7.0%患者百分率略高于预混人胰岛素组,整个治疗期间甘精组FPG降幅显著优于预混组,整个治疗期间：甘精组患者FPG持续改善，且降幅显著优于预混组,Zhou J. et. Al. Diabetes Metab Res Rev. 2015 Oct;31(7):725-33.,FPG（mmol/L),医务工作者面临的四大难题,吴然,等.解放军护理杂志,
13、2015,32(1):33-37,医生需要更多的时间和精力制定患者的剂量调整方案,甘精胰岛素1天1次注射 与NPH相比较，显著提高患者依从性,一项回顾性队列研究，旨在分析534例OAD和/或高血糖素样肽1受体激动剂控制不加的2型分别接受甘精胰岛素和NHP的依从性,注：MPR（medication possession ratio）：药物持有率，反应患者的依从性的重要指标,药物持有率MPR,P=0.0380,P=0.0418,甘精胰岛素的药物持有率（MPR）及调整MPR均显著优于NPH（0.5 vs. 0.45，P=0.0418；0.67 vs. 0.61，P=0.0380）研究结果表明使用甘精
14、胰岛素的依从性显著优于NPH,Wang L, et al. BMJ Open. 2013 Apr 30;3(4).,剂量调整简单化（ 3-2-1方案）有助于患者参与治疗管理，减轻医生负担,医生调整组（n=2493）,患者自我调整组（n=2468）,一项前瞻性、多国（n=59）、多中心（n=611）、开放性研究，4961例接受降糖治疗（OAD和/或胰岛素）血糖控制不佳（7%HbA1c12%）2型糖尿病患者接收甘精胰岛素治疗，旨在评估医生调整组和患者自我调整组的方便性,由患者进行自我调整，与医生调整相比，血糖控制相当，不增加严重低血糖风险采用3-2-1方案（患者自我调整组），简单方便，适合患者进行
15、自我调整,Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288,甘精胰岛素1天1次注射 减少医疗负担,患者面临的四大难题,对特殊人群（记忆力差、工作忙等）来说，胰岛素注射次数多，易造成错打或者漏打,易忘记，易漏打,血糖监测太频繁,易出现淤血、疤痕,注射场合不当，易尴尬,血糖监测多使患者感到痛苦，监测太频繁，增加患者抵触情绪，患者满意度不高,由于注射时间的固定性，致患者有时迫不得已在不适当的场所注射，引起尴尬,注射次数多，出现淤血和疤痕的几率大，增加患者心理负担,吴然,等.解放军护理杂志,2015,32(1):33-37,甘精胰岛素注射时间灵活早
16、晨注射与睡前注射疗效安全性相似,*50%以上的患者只有一次夜间低血糖,一项随机对照研究，将OAD控制不佳的患者（n=624）随机分为甘精胰岛素+格列美脲早晨注射组和睡前注射组，评估注射时间对疗效和安全性的影响,早晨注射和睡前注射，均能良好控制血糖两组低血糖无显著性差异，安全性相似,Standl E, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):419-20.,两个时间点注射前后A1c的变化,两个时间点注射后3类低血糖的发生情况,甘精胰岛素1天1次注射方便记忆，避免错打或漏打,Expanding Media,案例二：李女士平常家务繁忙，为了减少口服降糖药的数量和次数
17、，决定改换胰岛素治疗。每日早餐前和晚餐前各注射一次短效。可是李女士每天早上既要做早餐、又要送孩子上学，回家后吃两口饭又忙着去买菜，一忙起来就忘了打胰岛素了。每次忙完想起来了，却又不知如何是好。,案例一：刘先生自患糖尿病以来，一直都是采取口服降糖药治疗。可是近一个月来，刘先生监测的晚餐后2小时血糖都偏高，医生建议他在晚餐前注射一次门冬胰岛素来控制晚餐后血糖。可是一直没有打胰岛素习惯的刘先生餐前总是忘打，吃完饭想起来了，可是又不知道还需不需要补打?,甘精胰岛素每天仅注射1次，作用时间灵活，选择在睡前注射，可避免因工作忙、记忆力差等原因造成的漏打或错打,可避免以下状况发生：,甘精胰岛素1天1次注射
18、减少血糖监测次数，减轻患者痛苦,基础胰岛素（甘精胰岛素等）无需加测晚餐前血糖水平,中国血糖监测临床应用指南（2015年版）,中国糖尿病杂志,2015,7(10):603-613,基础胰岛素（甘精胰岛素等）无需加测晚餐前血糖水平，减少监测次数，亦减少患者疼痛，提高患者治疗积极性,甘精胰岛素1天1次注射减少淤血和疤痕，减轻患者心理负担,甘精胰岛素,地特胰岛素,预混胰岛素,每天：1次,每天：1或2次,每天：2次,一周：7次一个月,一周：7或14次一个月,一周：14次一个月,甘精胰岛素1天注射1次，相较于地特胰岛素和预混胰岛素注射次数更少，产生的针孔更少，因此淤血和疤痕的产生亦更少，减轻患者心理负担,
19、甘精胰岛素1天1次注射时间灵活，避免尴尬,Expanding Media,王先生的尴尬事二：因为工作，有一段时间经常出差，在外面吃住，在洗手间注射，经常遇到有人进洗手间被我吓傻，那些人呆呆地站在墙角，都不敢往里迈，搞得我哭笑不得,王先生的尴尬事一：曾在宾馆注射，被服务员撞见给上报了，还真有管事的来问我，当时就差叫警察了。这些都是生活的插曲，但也真的很影响情绪,甘精胰岛素1天1次注射，注射时间灵活，可选择晚睡前在家进行注射，避免尴尬，提高患者治疗积极性,可避免以下状况发生：,35,甘精胰岛素起始剂量推荐,1、The Endocrine Society. JCEM.2012; 97(1):16-3
20、82、中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013版3、2013 AACE Comprehensive diabetes management algorithm4、卜石, 郭晓蕙,杨文英等. 中华医学杂志. 2007 ;87(44):3115-8.5、中国胰岛素泵治疗指南（2010）,1+OAD方案：更适合门诊OAD控制不佳患者的胰岛素起始治疗,仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有口服降糖药物，不必停用胰岛素促分泌剂,37,临床上常用的三种剂量调整方案,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,INSIGHT研究：每天调整甘精胰岛素
21、剂量,INSIGHT研究：一项开放、随机、对照研究，旨在评价未接受OAD治疗或接受二甲双胍和/或磺脲类治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用甘精胰岛素治疗与继续调整OAD治疗的疗效与安全性,Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742,INSIGHT研究：每天调整甘精胰岛素剂量，有效改善HbA1c,INSIGHT研究：起始甘精胰岛素联合OAD治疗并每天调整胰岛素剂量的患者HbA1c较继续调整OAD的患者显著改善，且不增加低血糖风险,Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742,INITI
22、ATE研究：每3天调整甘精胰岛素剂量,INITIATE研究： 128例磺脲类和/或二甲双胍治疗控制不佳（HbA1c 7-12%）的T2DM患者，随机分配至个体组或群体组，起始甘精胰岛素治疗及糖尿病教育，研究为期24周，患者每3天调整一次胰岛素剂量,Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369,INITIATE研究：每3天调整甘精胰岛素剂量，有效改善HbA1c,INITIATE研究：个体组和群体组HbA1c均显著降低，且两组间无显著差异,Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6)
23、:1364-1369,治疗后HbA1c改善情况,P0.001,P0.001,Treat-to-Target研究：每周调整甘精胰岛素剂量,Treat-to-Target研究：一项多中心、随机、对照、开放研究，比较在OAD治疗血糖控制不达标、体重超重（ BMI 26-40kg/m2 ）的2型糖尿病患者中，使用甘精胰岛素和NPH的有效性和低血糖风险,Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003,26(11):3080-3086,三种剂量调整方案的汇总分析,一项汇总分析，纳入了8项为期24周的前瞻性、随机、对照研究，对起始甘精胰岛素治疗的1380例2型糖尿病患者的数据进行分
24、析。这些研究，采用临床上常用的3种甘精胰岛素剂量调整方案，以使FPG达标（多为5.6mmol/L）,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,三种剂量调整方案HbA1c7%且未发生血糖3.1mmol/L的情况比较：3-2-1方案的患者比例最高,3-2-1方案的HbA1c7%且未发生血糖3.1mmol/L的患者比例最高,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,HbA1c7%且未发生血糖3.1mmol/L的患者比例,三种剂量调整方案的低血糖风险比较：3-2-1方案的低血糖风险最低,3-2-1方
25、案中血糖3.1mmol/L、血糖3.9mmol/L、夜间血糖3.1mmol/L的患者比例分别为22.0%、28.0%、7.3%，在三种方案中的低血糖发生率最低，且显著低于方案3,Dailey G, et al. J Diabetes 2014, 6(2):176-183,重复以上步骤直至FPG达标（FPG6.1mmol/L）,如果3天的FPG均未达标，增加基础胰岛素2 IU,每3天调整一次基础胰岛素,简单易行的3-2-1剂量调整策略更适合门诊基础胰岛素+OAD治疗,Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288,每3天调整基础胰岛素2 IU，直至FPG6.1m
26、mol/L,3-2-1方案,3,2,1,甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关,PK/PD研究显示：在0-2.0 U/kg剂量范围内，甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关,Wang Z, et al. Diabetes Care 2010, 33(7): 1555-1560,甘精胰岛素剂量与胰岛素浓度的关系,甘精胰岛素剂量与GIR的关系,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,时间（小时）,时间（小时）,胰岛素浓度（pmol/L）,GIR（mol/kg/min）,Treat-to-Target研究：FPG和HbA1c 随基础胰岛素剂量调整而逐步改善,Treat-to-Ta
27、rget研究： 对于OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随着基础胰岛素剂量的不断调整，患者的HbA1c及FPG水平逐步改善,Treat-to Target研究中治疗期间FPG、HbA1c、胰岛素剂量的变化情况,Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003,26(11):3080-3086,LANCELOT研究：FPG和HbA1c随 基础胰岛素剂量调整而逐步改善,LANCELOT研究：对于OAD治疗不佳（HbA1c7.0-10.5%）的2型糖尿病患者，随着基础胰岛素剂量的不断调整，患者的HbA1c及FPG水平逐步改善,Home PD, et al. Diabete
28、s Obes Metab 2015, 17(1):15-22,32.4IU,7.1%,HbA1c、甘精胰岛素剂量的变化情况,6.2,32.4IU,FPG、甘精胰岛素剂量的变化情况,荷兰研究：继续优化调整基础胰岛素 vs. 转为预混胰岛素治疗,荷兰研究：一项为期24周的多中心、随机、开放、平行对照研究,Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract 2011,17(1):41-50,24周,荷兰研究：积极调整基础胰岛素剂量，FPG改善显著优于转为预混胰岛素治疗,基础胰岛素联合OAD治疗血糖控制不佳的患者，与转为预混胰岛素类似物治疗相比，继续优化调整基础胰岛素剂量的患者FPG改善显著，且低血糖风险、体重增幅更小,Ligthelm RJ, et al. Endocr Pract 2011,17(1):41-50,FPG降幅情况,FPG降幅（mmol/L),P=0.0002,积极优化基础胰岛素剂量的意义,国内外胰岛素起始时机均较晚，患者长期血糖控制不佳长期的高血糖状态使机体形成“代谢记忆”，相关并发症与生存情况均不容乐观及时起始胰岛素可及早控制血糖水平，减轻“代谢记忆”，并显著改善细胞功能与胰岛素抵抗胰岛素起始时机：多数权威指南/共识一致推荐 1种OAD血糖控制不佳后即可起始胰岛素，其临床获益得到大型研究的证实,54,总 结,谢 谢!,
