1、1氨咖黄敏胶囊生产工艺规程一、产品名称1.通用名称 氨咖黄敏胶囊2.英文名称 Paracetamol，Caffein，Atificial Cow-bezear and Chlorphenamine Maleate Capsules二、剂型:胶囊剂三、历史沿革 四、1、处方： 对乙酰氨基酚 250g咖啡因 15g马来酸氯苯那敏 1g人工牛黄 10g 制成 1000 粒 处方依据:国家药品标准 WS-10001-(HD-0276)-2002。2、规格：对乙酰氨基酚 250mg、咖啡因 15mg、马来酸氯苯那敏1mg、人工牛黄 10mg五、生产工艺操作要求1、制剂处方 对乙酰氨基酚 75 kg咖啡因
2、 4.5 kg马来酸氯苯那敏 0.3 kg人工牛黄 3 kg淀粉 37.2kg 制成 30 万粒22、概述:本品为胶囊剂。内容物为着色混合颗粒，抗感冒药，每粒含对乙酰氨基酚 0.25g，马来酸氯本那敏 0.001g，人工牛黄 0.01g，咖啡因 0.015g。本品含对乙酰氨基酚应为标示量的 93.0107.0%。我厂内控制标准为 95.0105.0%；咖啡因应为标示量的 90.0110.0%，内控标准为93.0%107.0%。3、工艺流程及注意事项（1）工艺流程:称取处方量的各种主药、淀粉等备用。（1.1） 制粒：各 种 主 药 混 合 均 匀 制 成 适 宜 软 材 加 适 量 辅 料 糊
3、精 浆%8制 湿 颗 粒 。 目 尼 龙 筛24滚圆：湿颗粒倒入糖衣锅 加适量母粉 依次 分 钟 左 右转 动 10 分 钟 左 右转 动 10喷水、加母粉。如此反复多次至颗粒的圆整度、大小至所需，得水泛丸。水泛丸 选粒 干燥 选粒得白、红、绿、黄 分 钟 左 右加 色 素 、 转 动 10 目 筛、 3016 c80-7四种颜色干颗粒备用。（1.2）将四种颜色颗粒混合后 装入 0号胶囊 铝塑包装 化 验 合 格 化 验 合 格包装 入库。 化 验 合 格30万级洁净区 （2）注意事项（2.1）半成品待检期间应密封在塑料袋中。（2.2）成品贮存应密封，置阴凉干燥处存放。（2.3）半成品、成品贮
4、藏期间应整洁、不得有粘结、变形、破裂现象34.生产:1）配料：领取对乙酰氨基酚,咖啡因,马来酸氯苯那敏,人工牛黄,淀粉，糊精。将所领物料配成:对乙酰氨基酚 75kg,咖啡因 4.5kg,马来酸氯苯那敏 0.3kg,人工牛黄 3kg,淀粉 37.2kg,糊精 1.5kg。总混:将对乙酰氨基酚 75kg,咖啡因 4.5kg,马来酸氯苯那敏 0.3kg, 淀粉 37.2kg投入三维运动混合机中混合 10分钟。2）制粒：称取混合粉 50kg,加入槽式混合机中，加适量 8%糊精浆搅拌 10分钟，制成软材，将软材加入摇摆颗粒机中，用 24目筛制粒。将制得的颗粒分成二份，分别倒入糖衣锅内。称取混合粉 46k
5、g作母粉，进行滚丸。过 1630 目筛得白丸。取白丸 10kg倒入糖衣锅内，加果绿 50g，制得绿丸；另取 10kg加胭脂红 50g, 制得红丸。取混合粉 21kg,人工牛黄3kg置槽式混合机中干混 30分钟，取出一半作母粉，另一半加入 8%糊精浆适量，制成软材，将软材加入摇摆颗粒机中，用 24目的筛网制粒。将制得的湿颗粒倒入糖衣锅内，撒适量的母粉，搅拌，喷水。如此反复数次，直至颗粒的圆整度、大小至所需，取出，得黄丸，过 1630 目筛。 3）干燥：将制得的颗粒放入沸腾干燥机中（不同颜色的丸分别进行干燥）。温度设定 70-80。干燥水分控制在 2%以下。拉出放凉，收集物料，放入洁净容器中，16
6、-30 目筛选粒。4）总混：将不同颜色的合格丸按（白丸+红丸+绿丸）:黄丸=4:1 的比例加入三维运动混合机中。混合 10分钟，停机使出料口停在合适的出料位置。将混合后的颗粒装入洁净容器内，并用标签标明品名、规格、批号、重量，交中间站待检。 5）填充-模具规格:0 号胶囊-理论装量：0.4g-装量差异:土 7.5%(药典标准)、土 6%(内控标准)4-崩解时限:30min(药典标准)25min(内控标准)-将所有盛放成品胶囊的桶计数并编号贴上物料标签6）包装包装规格要求：l、铝塑包装:10 粒/板2、最终包装: 包装规格: 10 粒/板、2 板/盒、10 盒/收缩膜、40收缩膜/箱 6.物料、
7、中间产品的质量标准，检验操作规程（l）主要原辅料、包装材料的质量标准（1.1）对乙酰氨基酚: 本质量标准及检查方法依据中国药典2010年版二部 P170页。 性状 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。熔点 本品的熔点（ 中国药典2010 年版二部附录 VIC）为 168-172.鉴别 （1 ）本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。（2）取本品约 0.1g，加稀盐酸 5ml，置水浴中加热 40 分钟，放冷，取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液 5 滴，摇匀，用水 3ml 稀释后，加碱性 -萘酚试液 2ml，振摇，即显红色。（3）本品的红外光吸收
8、图谱应与对照的图谱（光谱集 131 图）一致。检查 酸度 取本品 0.10g，加水 10ml 使溶解，依法测定（中国药典2000 年版二部附录 VIH），PH 值应为 5.56.5。乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品 1.0g，加乙醇 10ml 溶解后，溶液应澄清，无色；如显浑浊，与 1 号浊度标准液（中国药典2000 年版二5部附录 IXB）比较，不得更浓；如显色，与棕红色 2 号或橙红色 2 号标准比色液（中国药典2010 年版二部附录 IXA 第一法）比较，不得更深。氯化物 取本品 2.0g，加水 100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液 25ml，依法检查（ 中国药典2010 年版二部附
9、录 VIIIA），与标准氯化钠溶液 5.0ml 制成的对照液比较，不得更浓（0.01）。硫酸盐 取氯化物项剩余的滤液 25ml，依法检查（中国药典2010年版二部附录 VIIIB），与标准硫酸钾溶液 1.0ml 制成的对照液比较，不得更浓（0.02）。有关物质 取本品的细粉 1.0g，置具塞离心管或试管中，加乙醚5ml，立即密塞，振摇 30 分钟，离心或放置至澄清，取上清液作为供试品溶液；另取每 1ml 中含对氯苯乙酰胺 1.0mg 的乙醇溶液适量，用乙醚稀释成每 1ml 中含 50ug 的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典2010 年版二部附录 VB）试验，吸取供试品溶液 200ul
10、与照溶液 40ul，分别点于同一硅胶 GF254薄层板上。以氯仿丙酮甲苯（13：5：2）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。对氨基酚 取本品 1.0g，加甲醇溶液（1 2）20ml 溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液 1ml，摇匀，放置 30 分钟，如显色，与对乙酰氨基酚对照品 1.0g 加对氨基酚 50ug 用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。干燥失重 取本品，在 105干燥至恒重，减失重量不得过0.5（中国药典2010 年版二部附录 VIIIL）。炽灼残渣 不得过 0.1（附录 VIII N）。 6
11、重金属 取本品 1.0g，加水 20ml，置水浴中加热使溶解放冷，滤过，取滤液加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml 与水适量使成 25ml，依法检查（附录 VIIIH 第一法），含重金属不得过百万分之十。含量测定 取本品约 40mg，精密称定，置 250ml 量瓶中，加 0.4氢氧化钠溶液 50ml 溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取 5ml，置 100ml量瓶中，加 0.4氢氧化钠溶液加水至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2010 年版二部附录 IV A），在 257nm 波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数（ E 1%1cm）为 715 计算，即得。按干燥品计算含 C8H9NO2不
12、得少于 98.0%102.0%。(1.2)马来酸氯本那敏 : 本质量标准及检查方法依据中国药典2010年版二部 P39页。 性状 本品为白色结晶性粉末；无臭、味苦。本品在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中微溶。熔点 本品的熔点（附录 C）为 131-135。吸收系数 取本品，精密称定，加盐酸溶液（稀盐酸 1ml 加水至100ml）溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 20ug 溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010 年版二部附录A），在 264nm 的波长处测定吸收度，吸收系数（E 1%1cm）212-222 。鉴别 （1 ）取本品约 10mg，加枸橼酸醋酐试液 1ml，置水浴上加热，
13、即显红紫色。（2）取本品红 20mg，加稀硫酸 1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 61 图）一致。检查 酸度：取本品 0.1g，加水 10ml 溶解后，依法测定（中国药典2010 年版二部附录 46 页），PH 值应为 4.05.0。7有关物质 取本品 0.4g，加二氯甲烷溶解并稀释 10ml，作为供试品溶液；精密量取 1ml，加二氯甲烷溶解并稀释成 100ml，作为对照品溶液。照气相色谱法（附录 V E）测定。以 3%苯基（50%）甲基聚硅氧烷 作为固定相，白色硅藻土为担体，玻璃柱：1.2m，柱温 190测定。取对照溶液 1I，注入气相色
14、谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的 10%-20%；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各 1I，分别注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积。四氢呋喃、二氧六环、吡定、甲苯 照残留溶剂测定法（附录p 第三法）试验。精密称取苯适量，加甲醇制成每 1ml 中约含 60ug 的溶液，作为内标溶液。精密称取四氢呋喃、二氧六环、吡定和甲苯适量，加甲醇制成每 1ml 中各含 720ug、380ug、200ug 和 890ug 的溶液，作为对照储备溶液；精密量取对照储备溶液 1ml 与内标溶液 1ml，置
15、10ml 量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密称取本品 1.0g，置 10ml 量瓶中，加内标溶液 1ml，加水溶解至刻度，摇匀，作为供试品溶液。用二乙烯基- 乙基乙烯苯型高分子小球作为固定相，柱温 190，依法测定。残留溶剂含量应符合规定。 易炭化物 取本品 25mg，依法检查（附录O ），与黄色 1 号标准比色液比较，不得更深。干燥失重 取本品，在 105干燥至恒重，减失重量不得过0.5。（附录L）炽灼残渣 不得过 0.1（附录N）。含量测定 取本品约 0.15g，精密称定，加冰醋酸 10ml 溶解后，加结晶紫批示液 1 滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，至溶液显蓝绿
16、色，将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于19.45mg 的 C16H19CLN2C4H4O4。8按干燥品计算含 C16H19CLN2C4H4O4不得少于 98.5%。(1.3)人工牛黄 : 本质量标准及检查方法依据中国药典2010 年版一部 P4页。性状 本品为黄色疏松的粉末；味苦，微甘。鉴别 （1）取胆红素含量测定项下溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 VA）测定，在 453nm波长处有最大吸收。（2）取本品约 0.1g，置 10ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理 5分钟，另取甲醇稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液作为供试品溶液。另取胆酸、猪去氧胆酸对照
17、品，分别加甲醇制成每 1ml含 1mg的混合溶液。作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 VIB）试验，吸取上述供述品溶液 4ul，对照品溶液各 2ul，分别点于同一硅胶 G薄层板上，以正已烷乙酸已酯醋酸甲醇（20：25：2：3）上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 10磷钾酸乙醇溶液。在 105加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（3）取牛胆粉对照药材 10mg，加甲醇适量，超声处理使充分提取后，再加甲醇稀释至 10ml，摇匀，静置，取上清液作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 VIB）试验，吸取上述对照药材及供试品溶液各 8ul，分别点于同一硅胶 G薄
18、层板上，以甲苯冰醋酸水（7.5：10：0.3）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 10磷钼酸乙醇溶液。于 105加热至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（4）取本品 50mg，加水 5ml，超声处理 5分钟，再加甲醇稀释至10ml，静置，取上清液作为供试品溶液，另取牛磺酸对照品、加甲醇制成每 1ml含 0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 VIB）试验，吸取上述供试品及对照品溶液 2ul，分别点于同一硅胶 G薄层板上，吸取上述两种溶液各 2I，分别点于同一硅胶板上，以正丁醇冰醋酸乙醇水（4：2：1：1）为展开剂，展开，取出，于 105加热 10
19、分钟，9喷以 1%茚三酮乙醇溶液，于 150加热至斑点显色清楚。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。检查 水分 照水分测定法（附录 IXH第一法）测定，不得过5.0。含量测定 胆酸 对照品溶液的制备 取胆酸对照品 12.5mg，精密称定，置 25ml量瓶中，加 60冰醋酸溶液溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得（每 1ml中含胆酸 0.5mg）。标准曲线的制备 精密量取对照品溶液 0.2、0.4、0.6、0.8 与1.0ml，分别置具塞试管中，各管加 60冰醋酸稀释成 1.0ml，加新制的糠醛溶液（1100）各 1ml，在冰浴中放置 5分钟，精密加入硫酸溶液（取硫酸 50ml
20、与蒸馏水 65ml混合制成）13ml，混匀，在 70水浴中加热10分钟，迅速移至冰浴中，放置 2分钟，以相应的试剂为空白，照分光光度法（附录 VA）在 605nm的波长测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。测定法 取本品约 100mg，精密称定，置 50ml量瓶中，加 60冰醋酸溶液适量，超声处理 5分钟，再加 60冰醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液各 1ml，分别置甲、乙两个带塞试管中，于甲管中加新配制的糠醛溶液 1ml，乙管中加水 1ml作空白，按标准曲线绘制项下方法自“在冰浴中放置 5分钟”起，依法测定吸收度，从标准曲线中读出供试液中含胆酸的
21、重量，计算，即得本品中胆酸（C 24H40O5）的百分含量。本品按干燥品计算，含胆酸（C 24H40O5）按干燥品计，不得少于13.0。胆红素 对照品溶液的制备 取胆红素对照品约 10mg，精密称定，置 100ml棕色量瓶中，加三氯甲烷 80ml，超声处理使充分溶解，加三氯甲10烷稀释至刻度，摇匀。精密吸取 10ml，置 50ml棕色量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，即得。（1ml 中含胆红素 20ug）。标准曲线的制备 精密吸取胆红素对照品溶液4.0、5.0、6.0、7.0、8.0ml 分别置 25ml棕色量瓶中，用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录 VA）。在 453
22、nm处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。测定法 取样品 80mg，精密称定，置 100ml棕色量瓶中，加氯仿 80ml超声处理，使充分溶解，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液，在 453nm处测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中含胆红素的重量，计算，即得。本品按干燥品计算，含胆红素（C 33H36N4O6）不得少于 0.63。(1.4)咖啡因: 本质量标准及检查方法依据中国药典2010 年版二部P335页。性状 本品为白色或极微黄色，有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。本品在热水中或氯仿中易溶，在水、乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解。熔点 本品的熔点（附录 VIC）为 235-238.鉴别 （1）取本品约 10mg，加盐酸 1ml 与氯酸钾 0.1g，置水浴上蒸干，残渣遇氨气即显紫色；再加上氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。（2）取本品的饱和水溶液 5ml，加碘试液 5 滴，不生成沉淀；再加稀盐酸 3 滴，即生成红棕色的沉淀，并能在稍过量的氢氧化钠试液中溶解。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱 250 图）一致。检查 溶液的澄清度 取本品 1.0g，加水 50ml，加热煮沸，放冷，溶液应澄清。
