1、前糖尿病阶段(IGT/IFG)的危害及其干预策略,什么是IGT/IFG,IGT即为糖耐量减低（Impaired Glucose Tolerance）IFG即空腹血糖异常（Impaired Fasting Glucose) IGT/IFG是正常人与糖尿病之间的过渡阶段胰岛素抵抗是其最重要的发病机制餐后或空腹血糖升高是其主要的临床表现IGT/IFG具有高度的可逆性,生存率 (9年随访): Hoorn 研究 (WHO 标准),De Vegt et al. Diabetes Care 2000;23:404,糖耐量正常 (NGT),糖耐量异常 (IGT),IGT的危害性降低长期生存率,Funagata
2、 人群 (日本) 的累积生存率: WHO 1999 标准,*P 30 3025,研究时间6 wk12 m2 d6 m,胰岛素敏感性 30%* 30%* 50%* 20% ,体重变化 5% 3%,*：Homa *：IVGTT ：Clamp,剂量1700mg 750mg1700mg1000 mg,格华止第一个药物干预IGT的研究DPP (Diabetes Prevention Program),迄今第一项由口服药参与来表明在多种族高危(IGT)人群中可以预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院（NIDDK）牵头全美27个临床研究中心参与,DPP,研究背景,在美国，每年
3、与糖尿病相关的治疗费用高达1000亿美金，占总体医疗费用的12%；IGT 是一种处于葡萄糖代谢调节正常与糖尿病之间的异常代谢状态，有数据显示每年由IGT进展至T2DM的比例为2.3-11%；目前的检查手段完全有条件筛选出IGT患者，通过各种干预手段或许可以降低其发展为糖尿病的危险性，从而减少T2DM及相关心血管并发症的发生,DPP,研究目的,主要目的：比较三种干预措施预防或延缓糖尿病的疗效和安全性次要目的：评价三种干预措施对下列指标的影响 心血管事件及其危险因素 餐后高血糖的变化 胰岛素敏感性 细胞功能 肥胖状况 营养摄取 生活质量 不良事件的发生率,DPP,DPP研究入选标准,3,234例
4、IGT患者 年龄2585岁（平均51岁） 人种：白人占55，其他种族45 体重指数34 kg/m2(亚裔22 kg/m2) 餐后血糖升高(OGTT 2小时血糖140-199mg/dl) 空腹血糖正常（FPG:95-125mg/dl）,DPP,剔除标准,糖尿病伴有心血管病、肝炎等可能影响寿命和/或增加干预危险性的基础疾病可影响试验过程的情况：无法随访、拒绝随机分组、妊娠与哺乳等正在服用可干扰试验结果的药物，如利尿剂、 受体阻滞剂、糖皮质激素等,DPP,研究分组,注：第四组因曲格列酮被发现潜在的肝毒性而在1998年6月终止试验,第四组标准饮食运动曲格列酮治疗,第一组强化生活方式干预低脂饮食锻炼15
5、0分钟,第二组格华止格华止 850mg, 2/日,第三组对照组安慰剂采用标准生 活方式,DPP,格华止可延缓及预防2型糖尿病的发生,* 与安慰剂组比较p0.01,DPP,格华止治疗过程中始终维持对体重的控制,体重改变 (kg),生活方式,安慰剂,格华止,A,DPP,不同基础FPG所致的糖尿病发生率,0,5,10,15,20,95-109 (5.3- 6.0),(n=2174),110-125 (6.1-6.9),(n=1060),糖尿病发生率/100病人年,生活方式,格华止,安慰剂,空腹血糖: mg/dl (mmol/l),DPP,不同基础PPG所致的糖尿病发生率,0,4,8,12,16,14
6、0-153,(n=1049),154-172,(n=1103),173-199,(n=1082),病例数,/100,病人年,生活方式,格华止,安慰剂,餐后2小时血浆葡萄糖水平 (mg/dl),DPP,格华止有效改善HbA1c,年数,DPP,格华止的依从性与安慰剂相近,DPP,DPP研究：年龄和体重亚组,包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人,DPP,DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年组IGT患者转变为T2DM,DPP,DPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM,DPP,DPP 结论,两种干预手段的耐受性与安全性均良好。 两种干预手段对所有种族、无论男女
7、均有效。强化生活方式能降低糖尿病发生危险达 58%, 格华止能降低糖尿病发生危险达 31%.格华止对超重及青、中年IGT患者更有效。,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,DPP,结 论,“ 研究结果显示，采用格华止和改变生活方式是两种预防和延迟2型糖尿病的高效措施也可以延迟或预防并发症的发生从而减轻个人和政府公共卫生部门的糖尿病负担。” “ 将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步。”,Dr.Allen Spiegel DPP研究负责人之一,国家糖
8、尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任,DPP,Lancet 2002; 359: 2072-77N Engl J Med 2002; 346: 393-403,STOP-NIDDM 与 DPP的比较,基础资料参与病人数种族数目 (n)BMI 指数 (kg/m2)FPG mmol/LPPG 2 小时 mmol/L,1368131kg/m26.29.3,3234534(亚裔22)5.99.1,血糖入选标准:,FPG 5.6 - 7.7 mmol/L2 hr OGTT 7.8 - 11.0 mmol/L,STOP-NIDDM,DPP,Lancet 2002; 359: 2072-77N Engl
9、 J Med 2002; 346: 393-403,STOP-NIDDM 与 DPP的比较,给药后随访5年 CV 发病率和死亡率结果，进行中,试验结果试验药物相对危险度 (RR)下降- 年龄的影响- BMI的影响- 种族的影响依从性糖尿病发生率,阿卡波糖25% RR 老年人（70岁）RR 肥胖程度较轻RR 白种人中途退出研究者31%5人中就有1人发生需紧急处理的严重不良事件 停药后3个月内，阿卡波糖VS安慰剂1.5倍,二甲双胍 31% RR 中年人 RR 超重 RR 所有人种3年内，服用大于80%的规定剂量的病人75% 无清洗期*,STOP-NIDDM,DPP,前糖尿病阶段干预的策略选择,建议
10、生活方式干预促胰岛素分泌剂调节餐后血糖的药物促进对胰岛素敏感性的药物,?,X,格华止对心肌梗死的二级预防,N = 310* 随访3年,临床终点事件（%）再心梗心绞痛急性心血管事件致死,对照组(N=123) 8.910.6 6.510.3,格华止(N=187)1.64.84.08.0,* IGT 52% /糖尿病 34% /正常 14%,Sgambato, Clin Therapeutic 1980; 94: 77-85,总 结,IGT是2型糖尿病的前期状态，是预防、延缓糖尿病进展的关键环节IGT是大血管病变和微血管病变的独立危险因素，是心血管事件发生发展的重要阶段，胰岛素敏感性降低是导致IGT
11、发生、发展的根本原因釜底抽薪，格华止可增加胰岛素敏感性达30%,格华止干预IGT患者，可减少糖尿病发生率31% (DPP研究)格华止还可预防大血管病变,总 结,PRESTO：临床终点,a 血运重建、心肌梗死或死亡,Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50.,对照研究显示， 格华止更有效降低HbA1C,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,格华止能有效降低总胆固醇,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:
12、CD002966,Cochrane：格华止有效改善舒张压,Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966,二甲双胍相比磺脲显著降低死亡率研究1,12,272 patients, 5.1 years follow up, 1544 deathsTable 2adjusted OR (95% CI) from multivariate logistic regression models,Decreased Mortality Associated With the Use ofMetformin Compared wit
13、h Sulfonylurea Monotherapy inType 2 Diabetes,Diabetes Care 2002; 25: 2244-2248,All-cause deaths,Cardiovascular deaths,*Sulfonylurea monotherapy cohort is the reference group,二甲双胍相比磺脲显著提高生存率研究2,J. M. M. Evans S. A. OgstonA. Emslie-Smith A. D. Morris Risk of mortality and adverse cardiovascular outcom
14、esin type 2 diabetes: a comparison of patients treatedwith sulfonylureas and metformin,Diabetologia 2006; 49: 930-936,Cohort5730 patients, 1000 deaths,Mortality5-year survival rate n,干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性,二甲双胍,格华止循证研究临床应用和安全性,二甲双胍的临床应用,2型糖尿病作为与饮食治疗同时进行的首选治疗 是联合用药的核心用药 用于儿童（=10岁，美国FDA，欧盟中国FSDA都批准）1型糖尿病
15、 对心血管并发症的治疗和保护作用糖尿病前期-IGT 对高危患者的预防作用代谢综合征 作为治疗胰岛素抵抗的试验性治疗方案 肥胖和血脂异常 PCOS 脂肪肝,各种降糖药物单一治疗的作用,来源于IDF2005及CDA2003,二甲双胍剂量和血糖控制的关系,二甲双胍抗高血糖效应,二甲双胍在500 mg - 3000 mg的剂量范围内有效最小有效量：约500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg对一些病例有额外益处：3000 mg 体重正常和超重患者均有效,胰岛素基础上加用二甲双胍治疗糖尿病,患者获益： 胰岛素用量 (15-100%) 高血糖 (达 30%) 脂质异常 (10%) 体重,我们的研究也显
16、示:,与对照组比较,格华止单用能有效降低空腹和餐后血糖;与瑞易宁联用使降血糖作用加强还可改善患者胰岛细胞功能,降低患者胰岛素抵抗 中国慢性病预防与控制杂志,2006-14-3-182-5,代谢综合征 格华止 胰岛素抵抗 改善胰岛素抵抗高胰岛素血症 改善高胰岛素血症 超重或肥胖 控制体重血糖紊乱 降糖作用血脂紊乱 改善血脂水平高血压 可能无直接作用高凝状态 改善溶栓动脉粥样硬化 抗动脉粥样硬化作用(动物),格华止治疗代谢综合征,格华止治疗非酒精性脂肪肝,*p0.05；# 格华止治疗组50%的病人ALT恢复正常。,Marchesini et al. Lancet 2001;358:893-894,
17、PCOS和格华止,克罗米芬抵抗性PCOS患者联用格华止的回顾性分析 46位女性患者：60个疗程； 联用/不联用格华止1000mg/天,Stadtmauer et al, Fert Steril 2001,大于1000mg/天时胃肠道副作用无剂量依赖性关系,Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,2型糖尿病乳酸酸中毒发生率,COSMIC Approach 研究未发现二甲双胍引起的乳酸性酸中毒,Cryer DR et al. Diabetes Care 2005,比数比 (95% CI),乳酸酸中毒的诱因,* 治疗范围 0 - 5 ug mL-1,Pooled d
18、ata from 194 studies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin use Conclusion: There is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treat
19、ments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications,Risk of Fatal and Nonfatal Lactic AcidosisWith Metformin Use in Type 2 Diabetes MellitusSystematic review and meta-analysisShelley R. Salpeter, MD; Elizabeth Greyber, MD; Gary A. Pastermak, MD; Edmin E. S
20、alpeter, phD,Arch Int Med 2003; 163: 2595-2602,“在避免禁忌症的情况下，尚无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险和增加乳酸浓度相关”,194 项研究荟萃分析,Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with inc
21、reased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the study conditions,ReviewRisk of fatal and nonfatal lactic acidosis withMetformin use in type 2 diabetes mellitusS Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E Salpeter,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006
22、Issue 3,“与其他降糖药相比，无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒或增加乳酸浓度的风险相关”,Cochrane权威综述2006年荟萃分析,二甲双胍禁忌症,肾功能不全严重肝病使用静脉造影剂外科大手术充血性心力衰竭急性心肌梗死乳酸性酸中毒病史酗酒病史,“我们认为，二甲双胍的禁忌症标准应该放宽。事实上，对那些有“禁忌症” 的糖尿病患者而言，使用二甲双胍的益处远远大于潜在的危险性。”。,二甲双胍总结,有效的抗糖尿病药物与降低血糖无关的额外益处降低心血管病的发病率和死亡率安全性和耐受性好主要禁忌症: 肾功能不全降低血糖的主要作用部位：肝脏分子靶标: AMP激活的蛋白激酶（AMPK ）有效预防糖尿病,
