1、注射用地西他滨说明书【功能主治】达珂适用于 IPSS 评分系统中中危- 和高危的初治 复治骨髓增生异常综合征(MDS)患者 包括原发性和继发性的 MDS 按照 FAB 分型所有的亚型 难治性贫血 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多 难治性贫血伴原始细胞过多 难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型 慢性粒-单核细胞白血病【主要成分】达珂主要活性成份地西他滨( -氮杂- -脱氧胞苷酸)【包装规格】mg, 瓶/盒【用法用量】. 首次给药周期达珂推荐剂量为 mg/m 连续静脉输注 小时以上 每 小时一次 连续天 患者可预先使用常规止吐药. 后续给药周期每 周重复一个周期 推荐至少重复 个周期 然而 获得完全缓
2、解或部分缓解的患者可以治疗 个周期以上 如果患者能继续获益可以持续用药. 依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药如果经过前一个周期的达珂治疗 血液学恢复(ANCl /L 血小板 /L)需要超过 周 则下一周期的治疗应延迟 且剂量应按以下原则进行暂时性的调整恢复时间超过 周 但少于 周-达珂给药应延迟 周 且重新开始治疗剂量减少到 mg/m 每 小叫一次 ( mg/m /天 mg/m /周期)恢复时间超过 周 但少于 周-患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估) 如未出现进展 达珂给药应延迟 周以上 重新开始时剂量应减少到 mg/m 每 小时一次( mg/m /天 mg/m /周期)
3、 然后在接下来的周期中 根据临床情况维持或增加剂量如果出现以下任一非血液学毒性 暂停达珂治疗直至毒性恢复 )血清肌酊 mg/dL )SGPT 总胆红素 倍 ULN )活动性或未控制的感染. 老年患者用药老年患者剂量通常和成年人相同 出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整【不良反应】以下安全性数据主要来自国外临床研究 因为非白种人的数量不足 所以尚无法评价种族差异. 最常见的不良反应中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 虚弱 发热 恶心 咳嗽 淤点 便秘 腹泻 高血糖. 期临床试验(D- )中 达珂治疗组最常见的( )需要临床干预的不良反应停药 血小板减少 中性粒细胞减少 肺炎 鸟型分枝杆菌复合感染
4、 心脏-呼吸骤停 血胆红素升高 颅内出血 肝功能异常延迟用药 中性粒细胞减少 肺水肿 房颤 中枢系统感染 发热性中性粒细胞减少剂量减少 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 嗜睡 水肿 心动过速抑郁 咽炎. 不良反应信息讨论达珂进行了 项单臂的期研究(N= 和 N= )和 项以支持治疗为对照的期研究(N= 例接受了达珂治疗) 以下描述了在期试验中 例接受达珂治疗的 MDS 患者的不良反应情况 该研究中 达珂给药方案为 mg/m静脉输注 每 小时一次 连续 天 每 周为一周期 接受中位治疗周期数为 ( - ). 重要不良反应讨论( ) 期临床试验中达珂组发生率最高的 级不良事件是中性粒细胞减少( )
5、 血小板减少( ) 发热性中性粒细胞减少( )和白细胞减少( ) 骨髓抑制是最常见的导致减量 延迟用药和中断用药的原因 有 例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制(贫血 中性粒细胞减少 血小板减少) (见【注意事项】) 例接受达珂治疗的患者 有 例因为不良事件永久性中止了治疗 而支持治疗组 例中只有 例在这些试验中 岁以上患者和年轻患者的安全性没有大的不同 安全性和有效性也没有明显的性别差异 未进行肝肾功能不全患者的研究( ) 接受达珂治疗的患者出现的严重不良事件(不论是否有因果关系)包括(非前面表 所列)血液和淋巴系统疾病 骨髓抑制 脾肿大心脏疾病 心肌梗塞 充血性
6、心衰 心脏呼吸骤停 心肌病 房颤 室上性心动过速胃肠道疾病 牙龈疼痛 上消化道出血( ) 全身性和给药部位异常 胸痛 虚弱 黏膜炎症 导管部位出血肝胆异常 胆囊炎传染和感染 霉菌感染 败血症 上呼吸道感染 支气管肺曲霉菌病 憩室周围脓肿 呼吸道感染 肺部假单胞菌感染 鸟型分枝杆菌复合感染外伤 中毒和与注射操作程序有关的并发症 注射部位疼痛 注射部位出血神经系统异常 颅内出血精神异常 精神状态改变肾和泌尿系统异常 肾衰 尿道出血呼吸道 胸部和纵隔疾病 呼吸困难 咯血 肺渗出 肺栓塞 呼吸骤停肺部块状阴影变态反应 期研究中已有对达珂超敏反应(过敏性反应)的报道【注意事项】. 在达珂治疗过程中 会发
7、生中性粒细胞减少症和血小板减少症 须进行全血和血小板计数以监测反应和毒性 保证在每个给药周期前至少达到最低限 在第一个周期按推荐剂量给药后 随后的周期中给药剂量应按照“用法用量”中所述进行调整 医生应当考虑早期应用生长因子和/或抗微生物药 以防治感染. 在用药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少 但并不一定意味着基础疾病 MDS 的病情进展. 尚缺乏肝肾功能不全患者使用达珂的数据 因此这类人群应慎用 虽然代谢广泛 但细胞色素 P 酶系统并不参与代谢 临床试验中 达珂不用于血靖肌酐 . mg/dL 转氨酶超过正常值 倍 或血清胆红素. mg/dL 的患者. 提供给患者的信息患者伴有
8、任何潜在肝肾疾病都应告知医生育龄期妇女应建议在接受达珂治疗期间避免怀孕男性患者在接受达珂治疗期间及治疗后 个月内也应避免生育. 实验室检查应进行全血细胞和血小板计数以监测反应和毒性 保证在每个给药周期前至少达到最低限 在开始治疗前应检测肝脏生化和血清肌酐. 警告妊娠-致畸作用 妊娠用药分级 D男性应用:应当建议男性患者在使用达珂治疗期间及用药后 个月内不宜生育 (见 致癌性 致突变和对生育能力的损伤中对由于暴露于地西他滨造成的雄性生育能力影响的讨论)【禁忌】达珂禁用于已知对地西他滨过敏的患者【孕妇用药】孕妇孕妇注射用达珂有可能对胎儿有潜在危害 在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性 在妊娠第 或
9、 天 单剂量腹腔注射 . 和 .mg/m 分别大约是临床推荐剂量的 和 未观察到母体毒性 但在mg/m 剂量组观察到胚胎成活率下降 在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降 mg/m 剂量可引起胎儿缺陷 包括赘生肋骨 椎骨和肋骨融合腭裂 脊椎缺陷 后肢缺陷 前 后肢缺少等(两个剂量水平) 在大鼠妊娠第 - 天给予单剂量腹腔注别 . . 或 mg/m (分别大约是临床推荐剂量的 或 ) 结果未观察到母体毒性 在妊娠第 天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎 在妊娠第 天给与 . mg/m 以上剂量的地西他滨 胚胎成活率或胎儿体重明显下降 所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常 . mg/m 剂量水平出现眼
10、球突出 露脑 腭裂等畸形 在 . mg/m以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高 在 . mg/m 剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少在妊娠妇女中尚未进行充分的 有良好对照的达珂临床研究 有生育能力的妇女在达珂治疗期间应当采取避孕措施 如果在妊娠期接受达珂治疗或在用药期间怀孕 应当告知患者药物对胎儿的潜在危害哺乳期妇女尚不清楚地两他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中 由于许多药物都能在乳汁中分泌 而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用 因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药【儿童用药】儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立【老年用药】在期临床试验中 接受达珂治疗的 例患者中有 例在 岁及以上年龄有 例在 岁及以上 在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同 其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率 但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性【药物相互作用】尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究 用人肝微粒体进行的体外研究结果提示地西他滨不太可能抑制或诱导 CYP 酶 体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏 CYP 酶的底物 因为地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计( ) 因此由于高蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能更
