1、无症状性心肌缺血的发病机理、治疗及相关进展,第四军医大学西京医院心血管内科贾国良 教授,无症状性心肌缺血（SMI）系指解剖上有明显冠状动脉病变，且有心肌缺血的客观依据，但不伴有心绞痛的症状，是冠心病的重要临床类型,概 述,SMI分为三种类型：单纯性SMI；心绞痛兼有SMI；心肌梗死后SMI因其缺血发生时不能被感知，心肌缺血进展可导致心肌梗死(AMI)或心脏猝死(SCD)，,无症状性心肌缺血的发病机理,心肌缺血范围小、程度较轻、有良好的侧支循环体内内啡肽水平升高使疼痛感受性降低心肌对慢性或重复性缺血的调节反应(冬眠心肌)使心肌代谢及收缩功能降低,从而降低了缺血的程度使心绞痛出现的机率减少,机体炎
2、症反应抑制因子水平升高，白细胞表面黏附分子表达降低疼痛常出现在心肌缺血的后期,故短时间的缺血可无疼痛老年人疼痛阈值高和疼痛感受性差自主神经功能障碍以致其保护性胸痛警报装置部分或完全缺陷（如糖尿病患者）,致使临床上无疼痛表现或出现疼痛与心肌缺血程度不完全相符,无症状性心肌缺血的发作规律,以早晨612点发作最频，06点最少，且多在日常生活及休息时发生，少数发生在体力活动时这一方面与上午儿茶酚胺分泌量最大,冠状动脉对儿茶酚胺最敏感,引起心肌缺血的运动阈低有关,另一方面上午血小板聚集力最强,而纤溶机能最低有关,表 1 心肌缺血发作规律,注：SMI：无症状性心肌缺血，PMI：伴心绞痛的心肌缺血，两者相比
3、具有统计学差异，P 0.05,无症状性心肌缺血的发生频率,稳定型劳力性心绞痛患者出现的心肌缺血，有75% 是SMI，甚至在住院积极治疗下，仍有42%是SMI不稳定型心绞痛患者出现的心肌缺血，SMI占1166%,无症状性心肌缺血的危险因素,糖尿病 糖尿病患者SMI发生几率高，尤其是合并微血管动脉粥样硬化病变或多种心血管危险因素者血脂异常高血压吸烟肥胖雌激素缺乏其他：缺少运动、铁储存过多。,SMI在冠心病诊断治疗中的意义,心肌缺血总负荷是预测稳定型心绞痛患者死亡率的一个独立预报因子 SMI心律失常SCD之间存在一定的因果关系CAD患者心肌缺血大部分时间表现为SMI SMI是预测2型糖尿病患者心血管
4、事件发生率的独立危险因素,无症状性心肌缺血与稳定型心绞痛,心肌缺血总负荷是指所有的心肌缺血发作,即疼痛性发作（心绞痛）加无疼痛性发作（SMI）只有心肌缺血总负荷才较完整地估价冠心病患者的全部缺血过程,Deedwainia指出心肌缺血总负荷是预测稳定型心绞痛患者死亡率的一个独立预报因子，无症状性缺血发作总时间超过60min/24h者提示冠脉严重病变，预后差；对已经存在CAD的患者，这种无症状性心肌缺血提示预后不良,SMI心律失常SCD,据Sharama报道发生SMI时有74.7%的患者检出严重心律失常，其中室性心律失常发生率最高，严重的心律失常易引发SCDSMI的ST段压低幅度和持续时间与心律失
5、常相关，ST段压低愈严重，持续时间愈长，心肌细胞膜电稳定性愈差，愈易触发重要的心律失常并可导致SCD发生,CAD患者心肌缺血大部分时间表现为SMI,冠脉造影示有超过50狭窄的CAD患者中有4275会出现SMI不稳定型心绞痛患者 ，有1166的心肌缺血是无症状的MI后的30天内，有3040的患者会出现SMIMI后急性期出现SMI提示预后不良进行血运重建的MI患者中，无症状性心肌缺血是心血管事件发生的独立的危险因素,表 2 UA患者发生SMI的比例,表 3 心肌梗死后SMI的发生率,SMI与2型糖尿病患者心血管事件发生率,心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因SMI是预测2型糖尿病患者心血管事件
6、发生率的独立危险因素 合并SMI和微量蛋白尿（ MA）的2型糖尿病患者的无冠脉事件生存率明显下降,疾病类型,性别,表 4 England 及Wales 2型糖尿病患者死亡原因统计调查,图1 2型糖尿病患者的无冠状动脉事件生存率：合并无症状性心肌缺血（紫线）；不合并无症状性心肌缺血（绿线）P0.003,图2 2型糖尿病患者伴或不伴SMI或MA的无冠脉事件生存曲线 由图可知伴有SMI和MA的2型糖尿病患者的远期冠脉事件发生率明显高于其他亚组,无症状性心肌缺血的诊断,运动负荷试验（TET） 动态心电图（DCG） 心肌灌注显像（ECT） 心率变异性（HRV）,运动负荷试验（TET）,运动负荷试验是诊断
7、SMI最常用的方法，但以ST段移位作为诊断依据漏诊率较高，且有一定的误诊率测量运动试验前、中、后QTd可提高对冠心病SMI诊断的敏感性、特异性及准确性研究发现不能完成亚极量负荷实验的患者属于冠心病事件发生的高危人群，其死于冠心病事件的可能性是负荷实验阴性者的32倍,表 5 SMI组与冠脉正常组平板试验前、中、后QTd比较,注：发生SMI的冠心病组运动前、中、后的QTd较不伴SMI的冠心病组明显延长，两者具有统计学差异,表 6 TET、TET时QTd与CAG结果对比,注：TET（运动负荷试验）与QTd(QT离散度)结合使用与单纯TET相比，对冠心病的诊断敏感性和特异性明显升高,动态心电图（DCG
8、）,SMI由于无症状，在临床上容易被忽视，DCG通过长时间连续的记录患者的心电情况，检测出SMI的发生DCG能反映日常生活中SM I 的发作频度、持续时间、缺血程度及心率、心律之间的关系三导DCG较二导DCG扩大了心肌缺血的检测范围，提高了SMI的检出率，尤其使下壁缺血得以发现,心率变异性（HRV）,心率变异性(HRV) 即心率快慢差异性，是指逐个心动周期的细微时间变化，其发生基础是自主神经对心率的调节作用，是反映交感与副交感神经张力平衡的指标心肌缺血造成HRV 降低可能与缺血直接损伤自主神经纤维有关和/ 或与损伤部位释放的化学递质发生变化及压力反射敏感性降低有关,研究观察发现无症状心肌缺血心
9、率变异性多个参数均低于有症状的心肌缺血和正常对照组，提示无症状心肌缺血更易引起心血管事件的发生对CHD+DM患者进行HRV监测,对于筛选高危DM患者,预防心血管事件的发生有重要意义,表 7 心肌缺血组与对照组HRV变化,注：a、心肌缺血组与对照组的HRV 比较，HRV 低于对照组，P 0. 01 ，有统计学意义；b、频谱分为两个阶段:LF (低频) :0. 020. 15HZ,HF(高频) :0. 150. 50HZ； c、心肌缺血造成HRV 降低可能与缺血直接损伤自主神经纤维有关和/ 或与损伤部位释放的化学递质发生变化及压力反射敏感性降低有关,SMI诊断中多种方法的联合应用,DCG、TET、
10、ECT 是目前诊断冠心病SM I 的主要方法, 但存在不足之处，其中ECT诊断的敏感性较DCG、TET高结合以上三项中的任何两项检查均显著提高SM I 诊断的敏感性、特异性及准确率若同时进行三项联合检查, 敏感性达89% , 特异性及阳性诊断接近100% , 准确率达94.28%。,表 8 DCG、TET、ECT对SMI检查效能的比较,检查类型,评价指标,无症状性心肌缺血的治疗,药物治疗 抗心肌缺血，解决心肌灌注供需矛盾 抗凝治疗，预防心肌缺血再扩展 抗心律失常，预防SCD 稳定动脉粥样板块，改善内皮功能介入治疗 进行血运重建，改善心肌供血,抗心肌缺血治疗,受体阻滞剂 应用抑制交感神经张力的药
11、物可有效抑制过强的交感反射，增加冠脉血流，减慢心率，减轻心肌张力，改善其顺应性，降低心肌氧耗，达到改善心肌缺血的目的 高血压并发SMI患者，应用受体阻滞剂，将有助于降低心脏性猝死的发生,表 9 SMI的atenolol治疗试验（ASIST，n306）,结论：atenolol（100mg/d）治疗SMI，可以减少SMI的发作频率和持续时间，并降低发生心血管疾病的危险性,钙离子拮抗剂 多种长效二氢吡啶类钙拮抗剂通过对细胞外钙内流的抑制作用导致小动脉血管阻力的下降，因而具有降低血压及总外周血管阻力的作用，能满意地控制血压，改善无症状性心肌缺血 中成药 维奥欣、参麦注射液等中成药对无症状性心肌缺血的治
12、疗也起辅 助作用,表 10 Mibefradil、Amlodipin治疗后运动耐量的改变,注：与安慰剂组相比，1代表P0.001，2代表P=0.36 ,Mibefradil：米贝拉地尔,TIBBS 无症状性心肌缺血的预后和受体阻滞剂与钙离子拮抗剂治疗比较,TIBBS即缺血总负荷比索洛尔治疗研究，随机，双盲临床试验，545名冠心病患者分别接受为期8周的比索洛尔或硝苯地平药物治疗有520（95.4）名患者完成了为期1年的随访，结果显示：一年内共有120人发生心血管事件,其中发生6次以上心肌缺血的患者的心血管事件的发生率为32.5%，发生26次心肌缺血的患者的心血管事件的发生率为25.0%，发生少于
13、2次心肌缺血的患者的心血管事件的发生率为13.2%，(p 0.001)发生2次以上心肌缺血患者的严重心脏事件（死亡、AMI、不稳定性心绞痛住院治疗 ）的发生率明显增高(p = 0.0049),有无症状性心肌缺血事件发生的患者的心脏事件的发生率比没有者明显增高（32.3%比17.5%，p = 0.008） 接受比索洛尔治疗的患者的事件发生率（22.1）较接受硝苯地平的患者的事件发生率（33.1）低，两者之间有显著差异（p= 0.033 ）,抗凝治疗，预防心肌缺血再扩展,SMI 可以是AM I 或猝死的先兆，其发作同样为冠状动脉内血栓形成，冠状动脉造影证实这些患者多数有严重的冠状动脉病变。因其不被
14、感知，缺血靠自然缓解，则持续时间较长，具有临床重要性及潜在危害性。因此除使用基础药品外, 应早期使用抗凝治疗 LMWH 对缺血性ST段下移回升的有效率显著优于阿司匹林。,在心肌缺血基础治疗的同时加用LMWH 可逆转SM I 患者的高凝状态, 表现为血液粘稠度、红细胞聚集指数、血小板聚集率等血液流变学参数均明显下降, 提示LMWH 能降低血粘度、减低血小板聚集功能, 具有明显的抗凝和抗血栓作用,图 3 伴或不伴暂时性心肌缺血（ TIE）患者应用低分子肝素（dalteparin）或安慰剂后的累计死亡率,抗心律失常，预防SCD,据报道SMI 时有74. 7 %的患者检出严重心律失常，其中室性心律失常
15、发生率最高，对此类患者应予积极治疗，以预防心脏意外心肌缺血与心律失常存在相互作用，心肌缺血可诱发心律失常，而心律失常诱发或加重心肌缺血,胺碘酮能明显减少SMI 发作次数与缩短SMI 持续时间胺碘酮兼有抗心律失常和抗心肌缺血双重作用。近来,随着循证医学的发展,证实该药可明显降低心肌梗死后病人心律失常相关的死亡率,且无明显副作用,稳定动脉粥样板块，改善内皮功能,血浆中总胆固醇及LDL的降低可以降低心肌缺血的发作频率和持续时间Statins类药物可以降低总胆固醇及LDL，从而减少心肌缺血的发生，减少心血管事件的发生Statins还可以通过减轻斑块肩部巨嗜细胞炎症反应，增加斑块的稳定性，减少心肌缺血的
16、发生,进行血运重建，改善心肌供血,PTCAstent术后无症状性心肌缺血有显著改善，不仅显著降低了无症状性心肌缺血的发作频率和持续时间、最大ST段压低幅度、无症状心肌缺血负荷、劳力型心肌缺血负荷，而且自发性心肌缺血负荷在术后早期即有显著改善,Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study,将558名冠脉结构上适合行血管重建术的患者随机分为3组，分别接受心绞痛指导进行的药物治疗（n=183），心绞痛加缺血指导进行的药物治疗(n=183),行血管重建术：介入或搭桥(n=192) ,两年后血管重建术的死亡率与前两者之间具有统计学差异，行血运重建术的总
17、死亡率最低 (P.01),Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot trial(ACIP) 结论：A图：曲线表示的是心绞痛指导下的药物治疗，心肌缺血指导下的药物治疗，血运重建术后两年各自的累计死亡或MI率。可见进行血运重建术后的患者累计死亡和MI率明显降低（P0.01）,Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot trial(ACIP) 结论：B图：曲线表示的是两年后各组累计死亡、MI或心血管原因住院率，可见行血运重建术后患者较其余两组明显降低（P0.003），其余两组无明显差别,总 结,无症状性心肌缺血作为一种独特的病理现象，与症状性心肌缺血相比，其发生与严重心血管事件，如心肌梗死、心源性猝死，有惊人的一致性应用受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，抗血小板制剂，statin类药物，血运重建术可以明显的降低其发作频率及持续时间,其发作隐秘，缺乏特异性的诊断措施，在临床上常常被忽视，因而与有症状性心肌缺血相比，此“无声杀手”更具危险性目前所知其发生机理，诊断治疗只是冰山一角，仍需循证医学的进一步研究证明,谢谢,
