1、ARB/HCTZ在高血压伴糖尿病患者中的临床应用价值,我国糖尿病患病率在迅速增长,1. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101.,超过60%的糖尿病患者合并高血压,2. Singapore Med J 2008; 49(11): 868-873,12.7,16.6,8.1,10.3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,男性,女性,患者比例（%）,糖尿病,糖尿病合并,高血压,63.8%,62.1%,合并高血压的糖尿病患者比例：,STENO-2随访13年结果多重危险干预显著降低CVD风险,主要复合终点：复合 CV 死亡、非致死性心梗、 C
2、ABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手术,3. N Engl J Med 2008;358:580-91.,随访时间（年）,常规治疗,强化治疗,P0.001,任何心血管事件的累计发生率（%）,多重危险因素干预降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平,UKPDS研究： 控制SBP 144mmHg显著降低糖尿病患者终点事件风险达36,ADVANCE研究：控制SBP 140 mmHg,ACCORD,SBP降至129mmHg对于糖尿病患者是安全的强化降压减少卒中39%，减少心梗13%,7。Reboldi G, et al. J Hypertens 2011;29:1253-1269.,卒中,心梗,
3、多数指南建议的合并糖尿病高血压的降压目标,2010年中国高血压防治指南,2007ESH/ESC指南,2007 NKF-KDOQI 指南,2008ASH指南,2012ADA指南,目标血压130/80mmHg,糖尿病伴高血压患者血压控制目标,2010中国2型糖尿病防治指南,高血压伴糖尿病患者降压治疗目标,一般糖尿病的降压的目标水平为 130/80mmHg老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压目标是 140/90mmHg。首选考虑使用ACEI或ARB ，对肾脏有保护作用， 且有改善糖、脂代谢的益处；当需要联合用药时， 应以ACEI或ARB为基础。亦可应用利尿剂、 受体阻滞剂或二氢吡啶类CCB。,8. 中
4、国高血压防治指南2010 Chin J Cardiol, 2011;39(7):579-616,2010中国高血压防治指南,中国三甲医院高血压伴糖尿病患者达标率仅15,血压达标标准：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg其他患者140/90mmHg,开放性、多中心的横断面观察性登记研究，入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者2009年4月-6月，共纳入全国22个城市，100家三甲医院涉及心血管科、肾内科、内分泌科 5186例高血压患者,总体,伴冠心病,伴糖尿病,血压达标率(%),0.00,10.00,20.00,30.00,40.00,30.6%,31.3%,14.9%,13.2%,肾功能不
5、全,9. 胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，中华心血管病杂志2010年3月,血压监测不充分仅关注短期目标,担心药物副作用药物成本,10. Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.11. J Hypertens 2005; 23:230512. Hypertension 2000; 35:103813. Am J Hypertens 2004; 17:91514. J Cardiometab Syn 2007; 2:114,治疗困难,医生因素,患者因素,疾病因素,RAS激活容量增多血流动力学改变靶器官损伤,糖尿病患者血压达标困难原因一：RAS激活和容量增
6、多,血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素II表达过多,AGE 可以肾脏RAS各成分表达增加,15. Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 45446416. Diabetes 2007;376,糖代谢障碍引起肾内RAS过度激活,D-glucose, mM,IR-rANG% of control, 100%,200,150,100,50,5,15,25,20,10,*,*,*,RAS过度激活： 肾小球系膜细胞血管紧张素受体 肾小球足突细胞不同RAS成分表达 近端肾小管血管紧张素原 血管紧张素转化酶 心肌细胞和间质细胞内血管紧张素水平 容量负荷增加 高血
7、糖导致血浆渗透压增高 循环容量 葡萄糖钠转运体激活 钠离子重吸收 循环容量 RAS激活、胰岛素抵抗和交感激活近端肾小管钠重吸收 循环容量 肾小管-肾小球反馈异常高容量不能得到调节,糖尿病合并高血压的病理生理特点RAS激活和容量增多,17.Chin J Hypertens;2012;20(4):315-318,ARB/HCTZ 有效阻断RAAS，降低血容量 是糖尿病合并高血压患者的优选联合降压方案,注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究,糖尿病患者血压达标困难原因二:依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗,医生比例 %,24,26,34,41,72,0,20,40,60,8
8、0,依从性差,未及时联合治疗,单药疗效不佳,无法耐受加量副作用,剂量 调整繁琐,血压不达标原因调查,18. Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,荟萃分析单片联合制剂治疗依从性优于自由组合药物,Gupta AK, et al. Hypertension, Online. Dec. 21,2009.,FDC (Fixed Dose Combination) vs. fdc (free drug combination),ACCELERATE 研究：起始单片联合治疗效果优于单药
9、加倍或后期联合,19. Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,研究结束(32W)时，起始联合组达标率： 77%， 后期联合组分别为73.7%和65.8%,ACCELERATE研究： 血压达标：起始联合优于单药加倍或后期联合,达标率定义为SBP140mmHg或SBP至少降低20mmHg,19. Brown MJ, et al. Lancet 2011; 377: 312320.,血压达标率 %,P=0.01,低剂量起始联合治疗(n=180),单药序贯治疗(n=176),阶梯治疗(n=177),血压130/80mmHg(eGFR50ml/min),SBP高于目标
10、血压20mmHg起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会诊,ASH推荐： SBP高于目标血压20mmHg的糖尿病患者首选ARB+利尿剂起始治疗,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,19. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,2012年ADA指南推荐：
11、RAS阻断剂+利尿剂是高血压伴糖尿病患者的优选起始联合方案,21. Diabetes Care.2012;35:S11-S-63.,真实世界临床数据显示 ARB+小剂量利尿剂联合降压达标率最高,ARB+HCTZ,ACEI+HCTZ,ARB+CCB,p=0.03,22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据,血压达标率 %,23. 孙宁玲主编 .高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:2009,安博诺(厄贝沙坦/氢氯噻嗪) 配伍优良协同增效强效降压,舒张压90 mmHg 患者比例(%),治疗2周,治疗
12、4周,治疗8周,24. 孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621.,中国人群安博诺治疗降压达标率高达94%,收缩压,a p 0.01 vs 安博维b p 0.001 vs安博维,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,治疗1-2周SBP的变化 (mm Hg),安博诺安博维,-16.9a,-13.0,-12.2,-17.7b,0,-10,-20,-30,-40,A,25. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6-9 2009, San Francisco USA,舒张压,a p 0.01 vs安博维,治疗1
13、-2周DBP的变化 (mm Hg),-11.9,-10.3,-10.0,-12.2a,0,-10,-20,-30,-40,B,未接受治疗患者,曾经接受治疗患者,安博诺起效迅速第1周可降低收缩压达17-18mmHg,安博诺安博维,收缩压,a p 0.001 vs安博维,a p 0.001 vs安博维b p 弊？弊利？,SHEP研究糖尿病患者使用利尿剂获益更多,28. Curb DJ, et al. JAMA. 1996;276(23):1886-1892.,*P0.05 for treatment effect in diabetics compared to nondiabetics CV=
14、cardiovascular, MI= myocardial infarction, CHD= coronary heart disease,29.William J Elliott ,The Lancet 2007;V369, Issue 9557:201-207,SHEPCAPPPNORDILSTOP-2INSIGHTALLHAT,ASCOTACCOMPLISHHYVETLIFEADVANCE,INSIGHT:氢氯噻嗪+吡咪嗪(5.5年),LIFE:氢氯噻嗪25mg+阿替洛尔100mg(5.5年)ASCOT:苄氟噻嗪2.5mg+阿替洛尔100mg(5年),ALLHAT:氯噻酮25-100m
15、g (6年),利尿剂引起的糖代谢异常与使用剂量过大或与阻滞剂联合有关,大剂量利尿剂相关的糖代谢异常与大剂量利尿剂引起的低血钾有关,30. ZIHkb, A J, et al. Hypertension 2006;40:219-224,HCTZ剂量 血钾下降 低血钾发生率 （3.5mmol/L） 50-100mg/d 0.1-1.4mmol/L 20% 25mg/d 0.2-0.7mmol/L 10% 12.5mg/d 0.3mmol/L 5% 6.25mg/d 0.4%,31. Franse LV J Hypertens, 2000,18:1149,小剂量噻嗪类利尿剂对血钾影响很小,低血钾发生
16、率与剂量相关,RASI / 利尿剂联合治疗新发糖尿病风险最小,32.Pharmacopidemiology and Drug Safety, 2007; 16: 979-987.,安博诺对血钾的影响0.1mEq/L,33.Kochar M, et al AJH 1999;12(8):797-805,24.孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-62134.安博诺说明书.,厄贝沙坦可抵消12.5mgHCTZ对血钾的影响,使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症， 但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导 的低钾血症联合使用厄贝沙坦能通过阻断RAAS 系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失
17、安博诺对高血压患者实验室检查指标的改变很少有临床意义,安博诺说明书提示,中国人群使用安博诺低血钾发生率小于0.4,24. 孙宁玲, 等. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621.,安博诺治疗中国高血压患者几乎没有咳嗽、下肢水肿和面色潮红等不良反应报道,低血钾发生率小于0.4%,发生率,1.3,0.9,0.8,0.4,0.3,0.1,0,1,2,3,4,5,疲倦乏力,头痛,消化道反应,低血钾/血钾异常,皮疹/皮肤瘙痒,下肢水肿,真实世界临床数据显示： 安博诺安全性良好不良事件发生率0.66%,不良反应,严重不良反应,因不良反应停药,不良反应发生率(),35. Schmied
18、er RE, et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 9911000,真实世界临床数据显示 安博诺治疗依从性最高,持续用药患者比例(),一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据 随访4年，比较不同药物治疗依从性,22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,专利、原研制及单独定价药品临时最高零售价格标准 http:/ 结,高血压伴糖尿病患者CVD风险显著增加，强化 降压较强化降糖心血管获益更大，多项指南推荐 高血压伴糖尿病目标血压为130/80mmHg 高血压伴糖尿病具有严重和难治的特点，RAS激活和容量过多是重要的病理生理基础，ARB/HCTZ是优选的联合治疗方案安博诺 (厄贝沙坦/氢氯噻嗪) 配伍优良协同增效，显著提高糖尿病伴高血压患者达标率, 中国人群降压达标率高达94，安全耐受性价比高，是高血压伴糖尿病患者起始和维持治疗的首选,
