1、冠心病抗血小板治疗的现状与未来,沁阳市人民医院张保柱,2004年,全球死亡原因排序,2030年,World Health Statistics 2008,冠心病严重威胁全人类健康,中国冠心病死亡例数位列世界第二,2002年WHO心血管疾病调查数据,俄罗斯：674881,中 国： 702925,印 度：1531543,全球前三大国,中国冠心病死亡呈明显上升趋势,BMC Public Health 2008, 8:394,2000 2010 2020 2030,1200000,1000000,800000,600000,400000,200000,0,65-84岁CHD死亡35-64岁CHD死亡,
2、CHD年死亡人数,泡沫细胞,脂质条纹,间质损害,粥样斑块,纤维化斑块,多重损伤/ 破裂,内皮功能障碍,从第1个10年,从第3个10年,从第4个10年,发生进展的主要原因：脂质聚集,平滑肌和胶原,血栓形成,血肿,Circulation. 1995; 92: 1355 - 1374.,冠心病的发病机制,动脉粥样硬化血栓形成过程,抗血小板,抗凝,纤溶,血小板黏附激活、聚集,血细胞,凝血瀑布激活,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白交联,纤维蛋白降解,纤溶酶,动脉粥样硬化斑块破裂,抗血小板是抗栓治疗最重要的手段之一,主要抗血小板治疗药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色
3、胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,冠心病患者服用阿司匹林可获益,循证医学的大量研究显示，阿司匹林应用于急性心肌梗死、稳定和不稳定型心绞痛以及冠脉血管重建（PCI及CABG）均可使患者受益。现已明确，冠心病患者应用阿司匹林可以减少心肌梗死的危险。对于冠心病的高危人群，阿司匹林可以减少发展为症状性冠心病的风险。,ISIS-2研究：阿司匹林显著降低MI患者死亡率,死亡率,入选了发病24小时内的17187例病人，随机分成 阿司匹林组（n=8587例）；安慰剂组（n=8600例
4、）。给予肠溶阿司匹林162.5 mg/d，口服1个月，5周时治疗组血管性死亡率显著低于安慰剂组，危险降低23%，随访15个月，两组仍有显著差异，治疗组的总死亡率也明显下降。,Lancet 1988;ii:349-60,阿司匹林显著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗发生率,4个随机研究的荟萃分析： 死亡/心梗相对降低 53,European Heart Journal (2007) 28, 15981660,指南对STE-MI患者使用阿司匹林的推荐,ACCP8指南对于急性STEMI患者，无论是否行溶栓治疗，推荐医务人员在进行初步检查后给予阿司匹林(160325mg口服)(1A级)，随后长期治疗
5、(75162mg/d口服)(1A级)。,AHA/ACC2007 STE-ACS指南不论STEMI患者是否采用溶拴治疗进行再灌注治疗，都应该在阿司匹林的基础上每天联合口服氯吡格雷75mg。,ESC2008 STEMI指南若无过敏反应，推荐阿司匹林（75-100mg/d）终身服用（1A级）,AHA/ACC2007 NSTE-ACS指南患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天，如无禁忌，应长期服用,指南对NSTE-ACS使用阿司匹林的推荐,ESC2007 NSTE-ACS指南如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量160-325mg (非肠溶) ，长期维持剂量为75100mg,ACCP8指
6、南对于NSTE ACS患者，建议每日给予阿司匹林（75 100 mg）。【推荐等级：1A级】,Lancet 1996;348:132939.,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,缺血性卒中,相对风险降低 (%),心肌梗死,外周血管疾病,所有患者,N=19185，阿司匹林325mg/天 vs.氯吡格雷 75mg/天，1-3年,CAPRIE研究：针对冠心病和卒中患者 75mg氯吡格雷的疗效与325mg阿司匹林无差异,由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。,CAPRI
7、E研究中针对卒中患者氯吡格雷的疗效与阿司匹林无差异，且小剂量阿司匹林更安全,权威指南指出：氯吡格雷疗效可能被高估,2006ESC稳定性冠心病指南,ACCP8脑梗死抗栓共识,阿司匹林+氯吡格雷双联治疗亦可有效治疗STEMI,1. Lancet 2005; 366: 1607212. N Engl J Med 2005;352:1179-89.,COMMIT/CCS-21 与CLARITY-TIMI282 研究证明：阿司匹林和氯吡格雷的双联治疗可以更有效治疗ST段抬高的心梗（STE-MI）。,阿司匹林+氯吡格雷双联治疗的循证支持,COMMIT/CCS-2研究与CLARITY-TIMI28研究都是以
8、阿司匹林为基础的，双联治疗对STE-MI有效依旧说明了阿司匹林是防治心脑血管疾病的基石。,分析【2】,COMMIT/CCS-2研究中，氯吡格雷治疗时间为2-3周；而CLARITY-TIMI28研究中，氯吡格雷的治疗时间为30天，二者均为短期用药。,双联治疗研究本质分析：以阿司匹林为基础，短期加用氯吡格雷,分析【1】,CHARISMA研究： 阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林主要终点无差异,累计事件发生率 (%),0,2,4,6,8,随机化后时间（月）,0,6,12,18,24,30,阿司匹林单药组,阿司匹林氯吡格雷组,P = 0.22,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,疗
9、效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡,CHARISMA研究：氯吡格雷+阿司匹林组的出血风险显著高于阿司匹林组,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,CHARISMA研究安全终点,氯吡格雷+阿司匹林组的出血风险显著高于阿司匹林单用，尤其是在中度出血方面。,中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度严重出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,现有研究只支持短期加用氯吡格雷进行急性期双联治疗,J Am Board Fam Med 2009;22:5156.,对于未接受支架的STEMI患者，现有的研究证据只支持短期双联治疗（约
10、1-2周）。尽管已有指南更新考虑延长氯吡格雷至1年，但是，对此类患者双联治疗的长期使用尚未明确。,PCI术后并非高枕无忧,NEJM. 2007;256:1059-1060,裸金属支架（BMS）再狭窄,药物洗脱支架（DES）术后栓塞,减少主要冠脉事件风险,减少MI风险,不增加主要出血风险,Am J Cardiol 2008;101:960 966,不减少全因死亡,阿司匹林+氯吡格雷双联治疗可明显减少PCI术后不良事件的发生率,RACS研究：双联疗法明显减少BMS术后6个月不良事件,5.4%,5.0%,1.7%,8.7%,事件发生率%,双联治疗180天,双联治疗30天,主要不良事件,死亡、MI、卒
11、中,P=0.054,P=0.010,2002年4月2003年8月共入选了1004例患者，两组预先治疗时间相似，置入裸金属支架后随机分为氯吡格雷30天组和氯吡格雷180天组，同时两组都应用阿司匹林。,Am J Cardiol. 2007 Feb 1;99(3):349-52.,JAMA. 2007;297:159-168,DES植入6个月后继续使用双联疗法降低死亡/MI风险,DUKE大学 3165 例 BMS+1501 例 DES，PCI术后6个月2年随访,有研究提出质疑：双联治疗只需半年？,Circulation 2007;116:745-754,(n=3021),420,4.2,0.9,0.
12、8,0.3,0.2,0.4,0.4,0.1,30天 180天 360天 540天,支架内血栓的发生率(%),氯吡格雷随用药时间依从性显著降低,180天后继续加用氯吡格雷对支架内血栓事件无益,更大规模研究证明： 支架术6个月后仍加用氯吡格雷至2年无获益,Circulation. 2009;119:987-995,4.1%,4.1%,P = 0.99,停用氯吡格雷组,继续使用氯吡格雷组,术后2年死亡和MI发生率%,研究纳入10778例行SES术后患者，术后采用阿司匹林+氯吡格雷联合治疗，随访30天、1年、2年时持续使用氯吡格雷的患者数为97%、62%和50%。,ISAR研究支架术6个月后仍加用氯吡
13、格雷至4年无获益,151050,0 1 2 3 4时间（年）,累计事件发生率（%）,停用氯吡格雷组,继续使用氯吡格雷组,ISAR研究从2002年6月开始，至2006年12月，共随访4年， 研究6816例患者,Circulation. 2008;118:S_898,所有PCI术后患者，如果没有阿司匹林过敏或出血风险增加的情况，应每日口服阿司匹林162-325mg。 植入裸金属支架后至少1个月 植入雷帕霉素洗脱支架（SES）后至少3个月 植入紫杉醇支架（PES）后至少6个月此后应长期每日口服阿司匹林75-162mg（IB）。如果医生认为患者出血风险较大，可在支架植入后的开始阶段每天口服阿司匹林75
14、-162mg（IC）。,2007AHA/ACC/SCAI指南对阿司匹林+氯吡格雷双联治疗的推荐,2007AHA/ACC/SCAI指南对阿司匹林+氯吡格雷双联治疗的推荐,对于所有接受DES支架置入术后的患者，如没有出血高危因素，应当使用氯吡格雷（75mg/d）至少12个月。对于所有接受BMS支架置入术后的患者，至少应使用1个月，理想的是1年（除非患者出血风险增加，对这类患者至少给药2周）（B级）。,DES时代双联抗血小板治疗共识,对因任何原因不能依从12个月双联抗血小板治疗或预计12个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入DES。加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系。任何侵入
15、性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行。（DES 12个月后，BMS1个月后）,Circulation. 2007;115:813-818,其他抗血小板药物未获推荐,目前没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用潘生丁来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。即使阿司匹林禁忌（过敏或出血风险增加）的患者，也不建议应用潘生丁替代。选择性磷酸二脂酶抑制剂西洛他唑、潘生丁等在预防PCI术后的急性并发症和再狭窄方面没有作用或作用极小。,近年抗血小板治疗研究热点,TRITON-TIMI-38 研究,1,DISPERSE2研究DI
16、SPERSE2研究 亚组分析,2,On-TIME2 研究,3,值得期待的ISAR-SAFE研究,4,0,0.5,1,1.5,2,2.5,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,患者百分比（%）,HR 0.48 0.36-0.64 P0.0001,1 年: 1.06 vs 2.15%HR 0.48 0.36-0.65, P0.0001,2.35%,1.13%,时间（天）,氯吡格雷组,普拉格雷组,TRITON-TIMI-38 研究：普拉格雷降低支架内血栓发生率52%,P =0.09,P=0.06,P =0.34,TRITON-TIMI-38 研究：相对于氯吡格雷，
17、普拉格雷增加出血事件,1.9,1.6,2.1,2.4,2.5,2.3,全部,裸支架,药物洗脱支架,氯吡格雷组普拉格雷组,严重出血事件,DISPERSE2 研究： AZD6140 有降低心梗发生率的趋势,J Am Coll Cardiol 2007;50:1844-51.,On-TIME2 研究替罗非班有降低30天全因死亡的趋势,The Lancet 2008; 372: 537-46,发布于ACC2008的On-TIME2研究为双盲对照研究, 有936例患者完成了研究,P = 0144,40%,23%,值得期待的ISAR-SAFE研究,DES术后 (n=6000),6个月两联抗血小板治疗,1:
18、1随机化,ASA+氯吡格雷6个月,ASA+安慰剂6个月,停氯吡格雷后继续观察3个月（ ASA 继续）主要终点：15个月死亡，MI，支架血栓，卒中，严重出血,冠心病抗血小板治疗的未来之路,医学的进步让冠心病的二级预防手段更加多样化：,药物治疗手术治疗介入治疗，选谁最佳？,与药物治疗相比，介入治疗与手术治疗无法对冠心病患者带来长期获益,与药物治疗相比： PCI未能表现出更多临床益处,COURAGE 研究1,RITA - 2 研究2,1.N Engl J Med 2007;356:1503-16.2.JACC 2003. 42(7):1161-1170.,与药物治疗相比：PTCA不能改善心绞痛患者长
19、期预后,ATT荟萃分析：阿司匹林防治心脑血管疾病的基石,不同类型高危患者使用阿司匹林均可获益,非致死性心肌梗死,非致死性脑梗死,冠心病死亡,31%,22%,13%,2009年抗栓试验协作组（ATT）荟萃分析：共纳入16项随机对照临床试验，包括17,000例 高危患者，43，000患者年，进行了荟萃分析,Lancet 2009; 373:1849-60,冠心病患者需长期使用阿司匹林,European Heart Journal (2006) 27, 26672674,50279例冠心病患者停用阿司匹林的荟萃分析,荟萃分析显示：停用及拒用阿司匹林治疗与发生严重心脏意外的危险性增高3倍相关,阿司匹林长期使用最佳剂量100mg/d,小剂量阿司匹林（75-150mg/d）可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防,ATC 荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应,BMJ 2002;324:71-86,P0.0001,谢 谢,
