1、2型糖尿病在中国 流行状况与治疗策略,邹大进 教授第二军医大学附属长海医院,正常的葡萄糖代谢,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108,前言,葡萄糖代谢调节糖代谢的激素,前言,慢性高血糖,长期损伤造成功能缺陷、衰竭,什么是糖尿病？,前言,糖尿病并发症累及全身，危害巨大,糖尿病患者会有一种或多种并发症,大大增加患者致残致死危险,卒中,前言,糖尿病的诊断(1997年ADA建议，1999年WHO评议）,诊断标准：有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L) 或 者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl（7.0mmol/L) 或 者OGTT 2小时血浆
2、葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L),前言,WHO血糖指标图示,IFG： 空腹血糖受损(孤立）IGT： 糖耐量低减（孤立）IFGIGT： 复合型糖耐量低减 FPG：空腹血糖DM： 糖尿病NGT： 正常糖耐量 PPG：餐后血糖,前言,三个月平均血糖的水平：HbA1c,糖化血红蛋白（HbA1c）血中葡萄糖与红细胞的血红蛋白相结合的产物，即红血球的血红蛋白中糖基化部分，称为糖化血红蛋白反映平均血糖浓度最好的组分反映测定前2-3个月的平均血糖水平HbA1c 的达标值ACE(1) ，CDS(2)： 6.5% ADA(2)： 7.0%,ACE:American College of Endo
3、crinology；CDS:Canadian Diabetes Strategy ADA:American Diabetes Association；CMA: Canadian Medical Association,前言,2型糖尿病的自然病程,前言,主要内容,中国糖尿病的现状中国2型糖尿病的特点中国2型糖尿病治疗策略,中国糖尿病的现状,中国糖尿病的流行 现状中国糖尿病的治疗现状,Sicree, Shaw, Zimmet. Diabetes Atlas. IDF 2006,IDF全球糖尿病流行趋势：2007-2025（百万）,40.9,39.8,19.2,9.6,7.4,69.9,59.3,0
4、 10 20 30 40 50 60 70 80 （百万）,25.4,17.4,11.5,7.0,10.8,6.9,10.3,6.9,8.1,6.1,7.6,4.4,7.4,2007,2025,IDF web-site, http:/www.eatlas.idf.org/media,IDF(06)数据：糖尿病患者人数TOP10国家（患者年龄2079岁）,IDF全球糖尿病流行趋势：2010-2030（百万）,IDF Diabetes Atlas,4th ed. International Diabtes Federation,2009,IDF(09)数据：糖尿病患者人数TOP10国家（患者 年龄
5、2079岁）,东亚华裔人群糖尿病流行趋势（1990年始）,* 19 provinces; n=213,515,CS Cockram, HKMJ vol 6 No 43 2000,中国糖尿病快速流行且人数巨大（IDF数据）,0,50,40,30,20,10,60,患者人数（百万）,2003,2025,2007,2025,23.8,46.1,39.8,53.9,http:/www.eatlas.idf.org,43.2,62.6,70,2010,2030,预测可能低估了中国的糖尿病问题,IDF atlas second edition,中国糖尿病流行发展迅速,* 诊断标准：空腹血浆血糖130mg/
6、dl或/及餐后2h 200mg/dl或/及OGTT曲线上3点超过诊断标准（0mim 125, 30min 190, 60min 180, 120min 140, 180min 125；其中30min或60min为1点，血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100克）; PBG2h=餐后2小时血糖；+FBG=空腹血糖,2007中国2型糖尿病防治指南,近10年，我国糖尿病发展趋势迅猛,80年代初,1%,2002年,2.6%,2007年,8%,糖尿病患病率,2007中国2型糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会网站http:/ 2010,362;1090-1101,2010年3月,总糖尿病患病率 (Panel
7、 A) 和糖尿病前期 (Panel C) 初步的、年龄标化的总糖尿病和糖尿病前期患病率见 Panels B和 D.,NEJM 2010,362;1090-1101,中国20岁以上成人糖尿病和糖尿病前期的患病率,9.7,15. 5,强大后备军,IDF（2010年3月数据）预测2030年糖尿病患者将达五亿人,Due to the new study, we expect the projected estimates of the number of people with diabetes in the year 2030 will be close to half a billion.,我国糖
8、尿病的流行特点,在我国糖尿病患病人群中，以2型糖尿病为主,2007年版中国2型糖尿病防治指南,中国糖尿病的现状,中国糖尿病的流行现状中国糖尿病的治疗 现状,糖尿病严重威胁人类健康,Source: WHO and IDF,流行性日益加,2000,2030,死亡 3+ million,截肢 1+ million,肾衰 500,000+,失明 300,000+,医疗开支 USD 150+ billion,全球糖尿病患者（百万）,糖尿病每年给全世界带来的影响,T2DM并发症的管理将带来巨大经济负担,T2DM相关并发症管理的累积费用（平均每例患者）,Stolar MW, et al. J Manag C
9、are Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19,Zhang B et al. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002, 24:452-456.,0,10,20,30,40,50,60,并发症,百分比 (%),31.5,39.7,51.1,41.8,9.3,17.3,25.1,下肢血管病变,视网膜病变,糖尿病肾病,糖尿病神经病变,高血压,冠心病,心血管疾病,针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究 1991-2000年,中国糖尿病患者并发症的发病率高,N = 3469,中国糖尿病的并发症医疗费用耗费巨大,在医院治疗
10、的病友中约每2名糖尿病患者中就有1名伴有并发症！有并发症患者每年住院次数是无并发症患者的2.74倍！有并发症患者每年医疗费用上万元，是无并发症的10倍！,陈兴宝等，中国糖尿病杂志2003年第11卷第4期 P238-41,如不采取控制措施， 糖尿病将给中国居民健康带来重要威胁,DCCT研究发现微血管并发症随HbA1c增加而增加,DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786,各种指南推荐应全面血糖达标,1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes, 2007 2. Ame
11、rican daibetes association. Diabetes Care 2009, 32(suppl. 1):s1-s973. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) :1-684. 中国糖尿病防治指南, 2007,33,DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.UKPDS 33: Lancet 1998; 352,
12、 837-853.Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412.,血糖控制可以降低糖尿病并发症的风险,A1cRetinopathyNephropathyNeuropathyCV disease,Type 1 DCCT19 7%63%54% 60%41%*,Type 2 Kumamoto29 7%69%70% -52%*,Type 2 UKPDS38 7%17-21%24-33% -16%*,*Not statistically significant due to small number of events. Showed statistical sign
13、ificance in subsequent epidemiologic analysis4,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 ,早期强化血糖达标能够带来长期获益UKPDS10年随访,1997年研究结束时强化治疗组与常规治疗组A1c分别为7.0%和7.9%随访10年后，SU/Ins强化组和常规组A1c分别为7.9%和8.5%,N Engl J Med 2008;359.,血糖控制达标能明显降低T2DM带来的经济负担,T2DM相关总费用（美元/例患者）,32%,P0.001,随访1年期间,Shetty S, et al
14、. J Manag Care Pharm, 2005, 11(7):559-64.,来自美国大型医疗保健组织的数据，所有患者均为T2DM患者,(n=3121),(n=3559),T2DM患者HbA1c 达标率不尽人意,NHANES 19992000,12个亚洲国家,欧洲,NHANES=美国人群的一项全国健康营养检查调查.,Woo V, et al. Int J Clin Pract, 2008, 62, 12, 19351942.,IDMPS研究 目前临床上存在大量以口服药物 治疗为主、血糖不达标的患者,66.9%,66.9%的患者仍单纯以口服药物,32.7%,仅有32.7%的患者血糖达标（H
15、bA1c102cm 女88cm 腹围-中国：男90cm 女80cm,USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405,腹型肥胖的比例（%）,中国人碳水化合物摄入高于西方人 东西方人三大营养素饮食供能比,BF Zhou et al. Journal of Human Hypertension (2003) 17, 623630,碳水化合物与脂肪相比可以更快、更高的升高餐后血糖,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
16、 13 14,碳水化合物,脂肪,血糖値,时间,Jia WP et al. Dibetologia 2007;50(2):286-92,中国患者以餐后血糖升高为主要特点,超过4/5的糖尿病及糖尿病前期患者餐后血糖升高,孤立的空腹高血糖（ IFG）,孤立的餐后高血糖（ IGT）,空腹餐后高血糖（ IFG + IGT ）,总的新诊断糖尿病发病率:4.9%,总的糖尿病前期发病率: 11.7%,IGT,IFG,IFG + IGT,75%,15%,10%,小结,中国2型糖尿病患者主要的病理生理特点为细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出中国2型糖尿病患者胰岛素敏感性相对较好，腹型肥胖更少中国2型糖
17、尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为特点,主要内容,中国糖尿病的现状中国2型糖尿病的特点中国2型糖尿病治疗策略,中国T2DM治疗策略,基于中国2型糖尿病患者特点的治疗策略：尽早保护细胞功能，延缓细胞功能衰竭，纠正胰岛素分泌缺陷，缓解糖毒性同时控制空腹及餐后血糖，尤其是餐后血糖，以现实血糖的全面达标治疗同时不增加低血糖、体重增加等风险,糖尿病治疗的武器,最有效的武器胰岛素新型的武器GLP-1,2型糖尿病患者细胞功能进行性破坏，外源胰岛素的补充和替代是糖尿病自然病情的需要,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年,胰岛功能 (
18、%),50%,25%,糖尿病确诊之前10-15年,确诊糖尿病,Adaped from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:124958,研究证实随着病程的延长，需要使用胰岛素的患者逐渐增加,UKPDS提示：在确诊6年后，大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到24kg/m2）,非超重患者（BMI80%）,GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1; DPP-4= Dipeptidyl Peptidase-4Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(s
19、uppl 1):A39.,抑制DPP-4 导致 GLP-1增加,GLP-1(7-36)完整的,DPP-4 被抑制,GLP-1 (9-36)被灭活,DPP-4,增加胰岛素的分泌抑制胰高血糖素的分泌对体重无影响 保护 -细胞量?,增加 GLP-1的活性23倍,GLP-1 对胰岛细胞作用,葡萄糖依赖性胰岛素分泌,胰高糖素分泌,生长激素抑制素分泌,胰岛素合成,rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348,胰岛细胞:,-细胞,-细胞,-细胞,心脏 (心肌)增加
20、葡萄糖摄入(非胰岛素机制) 一氧化氮合成p38 MAP激酶活性GLUT-1转运活化凋亡激酶,血管系统一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌,Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:3736; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:816; Liu HB et al.
21、ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:14250.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:14651,GLP-1可能对心血管系统产生有益的作用,GLP-1显著增加2型糖尿病患者胰岛素分泌,Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119,GLP-1 (而不是GIP) 能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌,Data are meanSEM.,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:371723Nauck et al
22、. Diabetologia 1986;29:4652,*p24 小时,97% 的氨基酸与人GLP-1同源; 通过酰基化与白蛋白结合,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,运动减少,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,脑,胰高糖素分泌 (细胞，葡萄糖依赖性),胰岛素合成,细胞量*,胰腺,肝,能量摄入*,胃肠道,心脏,利拉鲁肽可以通过保护细胞的量及促进胰岛素合成分泌起到对细胞的保护和改善胰岛素分泌的作用,试验前9小时，对2型
23、糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉) 检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,单次剂量的利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,Data are meanSEM; type 2 diabetes patients (n=10).,利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的不同阶段,饮食/锻炼,开始口服药,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs. SULEAD 3,利拉鲁肽+MET vs. SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1,
24、利拉鲁肽+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4,利拉鲁肽+Met+SU vs. 甘精胰岛素+Met+SULEAD 5,利拉鲁肽 +MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET 和/或 SULEAD 6,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetes 2008;57(S
25、uppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5);
26、 Blond et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,利拉鲁肽 +METvs. sitagliptin +MET1860 LiraDPP-4,每日一次利拉鲁肽作用能够维持24小时,安慰剂,利拉鲁肽 (6 g/kg once-daily s.c.),Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,利拉鲁肽降低HbA1c效果更好,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490
27、 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽有效控制空腹血糖,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabete
28、s Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽有效控制餐后血糖,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); N
29、auck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5),利拉鲁肽可以持续降低体重,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Car
30、e 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽能够有效降低收缩压,Garber et al. Lancet 2009;373(9662):47381 (LEAD-3); Nauck
31、 et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009; 26:26878 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224-30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),利拉鲁肽治疗的低血糖风险极低,Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32;
32、8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD-4),小结 2型糖尿病治疗中利拉鲁肽应用,保护细胞功能，改善胰岛素分泌有效控制空腹和餐后血糖，降低HbA1c效果好减低体重，低血糖风险低，有效降低收缩压,总 结,当前问题：日益严重，血糖控制不满意。,我国糖尿病特点：细胞功能差，早时相分泌受损，餐后血糖升高突出。,治疗策略：保护细胞功能，餐后和空腹血糖同时控制，血糖达标。,胰岛素类似物更接近生理性胰岛素控制血糖。,利拉鲁肽可以大展鸿图。,谢谢！,
