1、第五章 补体系统（Complement, C）张庆波 教授Tel: 3725918E-mail: ,课程安排(3 学时),1. 概述 2. 组成及理化特性 3. 补体的激活途径 4. 补体活化的调节 5. 补体受体 6. 补体的生物学作用 7. 补体系统异常与疾病 8. 补体的研究发展现状与研究发展趋势 9. 小结,补体(Complement),Bordet于1894年发现新鲜血清中存在有协助抗体发挥溶菌、溶细胞作用的成分,因此称其为补体。,一、概述,补体：是存在于正常人和动物血清中的一组与免 疫相关，经活化后具有酶活性的蛋白质。补体系统：研究表明补体由30余种成分组成,故称 补体系统。包括存
2、在于人或脊椎动物血清与 组织液中的一组可溶性蛋白，存在于血细胞 与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受 体等。补体灭活：将血清加热5630 分钟，可使补体活 性丧失而保留其它血清成分活性，这一过程 称补体灭活。,二、补体系统的组成,1.参与经典激活途径的成分（C1-C4）；2.参与旁路激活途径的成分（D、B因子）；3.参与甘露聚糖结合凝集素（mannanbinding lectin,MBL)途径的成分（MBL，丝氨酸蛋白酶）；4.末端共同通路成分（C5-C9）5.参与调节的成分（备解素、C1抑制物、I因子、 C4结合蛋白、 H因子等）6.补体受体：CR1-5、C3aR、CaR、CR等,补体的理
3、化性质,合成部位：肝细胞，巨噬细胞等补体成分：均为糖蛋白，多属球蛋 白，少数属及球蛋白。化学性质：极不稳定，尤其对温度敏感。 （56, 30min灭活）,三、补体的激活,在生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体的形式存在。补体的激活过程是一系列扩大的酶促反应。经典途径:由抗原抗体复合物结合 C1q启。旁路途径:由病原微生物等提供接触 表面，从C3开始激活。MBL途径:由MBL结合至细菌启动。,补体裂解后的片段,补体活化裂解后的片段用小写拉丁字母表示，如a、b等小片段为a，大片段为b具有活性的成分用上划线表示，如：C4b2b，灭活成分用I表示，如iC3b,补体的命名,经典途径成分: 按其发现的先
4、后命名。其它成分：英文大写字母表示。调节蛋白成分：以其功能功能命名。裂解片断成分：该成分的符号后加小 写英文字母。活化补体成分：在其符号上划一横线。灭活补体成分：在其符号前加英文字 母i表示。,Pathways of complement activation,CLASSICALPATHWAY,ALTERNATINEPATHWAY,LECTINPATHWAY,（一） 经典途径,传统途径/第一途径/C1途径 激活物及激活条件: 免疫复合物 C1仅与IgM或IgG1-3结合才能活化 作用:在感染的中晚期起作用 激活顺序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9 一个C1分子必须同时与两个以上补体结合
5、位点结合才能被激活,经典途径的激活过程：,启动阶段-C1活化活化阶段-C3 、C5转化酶的形成效应阶段-共同末端通路,起始点与激活条件 起始点,IgM或2个以上的IgG 13与相应细胞性抗原结合形成免疫复合物C1q与免疫复合物中IgM CH3或IgG CH2的补体结合点识别才能活化C1q只能结合IgG1，IgG2, IgG3和IgM,激活条件,每一个C1q分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活只有Ig分子与抗原结合， Ig分子Fc区的构相发生改变，IgM的CH3区及IgG1、IgG2、IgG3的CH2中的C1q 结合位点才暴露）。因此， C1q不能与游离的抗体结合游离或可溶性抗体不能
6、通过经典途径激活补体,C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在 Mg+存在下可启动补体活化的经典途径。,1. 启动阶段-C1活化(C1s）,1 识别阶段,C1活化为C1酯酶:,2 活化阶段,C1进一步活化C4、C2,C3转化酶的形成：,C3转化酶,b,C4b2b,C4b2b,C5转化酶的形成：,C3 -C4b2b C3a + C3bC3b + C4b2b C4b2b3b C4b2b3b = C5转化酶,膜攻击复合体（MAC）的形成：,12-15个C9插入靶细胞膜，溶解靶细胞激活
7、位置不同，形成产物不同,3. 效应阶段-MAC,MAC的电镜结果,补体诱导的RBC膜的破裂,（二）替代途径,旁路途径/第二途径/C3途径C3、B因子、D因子参与，不依赖于抗体的存在激活顺序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即发挥作用激活物质：LPS、酵母多糖、葡聚糖、聚合IgA和IgG4提供补体级联反应进行的稳定物,替代途径激活过程：,启动阶段-C3转化酶激活阶段-C5转化酶效应阶段-共同末端通路,激 活 条 件,细菌的肽聚糖、磷壁酸、脂多糖，酵母多糖、凝聚IgA、IgG4等可直接活化旁路途径，致使C3bB复合物形成,经典和旁路途径的主要区别,比较项目,经典途径,旁路途径,激
8、活物,补体固有成份,所需离子,C3转化酶,C5转化酶,生物学作用,IgM/IgG13与抗原形成的免疫复合物,细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等,C1C9,C3、B、D、P因子和C5C9,Ca+、Mg+,Mg+,C4b2a,C3bBb(P),C4b2a3b,C3bnBb(P),在特异性体液免疫的效应阶段起作用,参与非特异性免疫，在感染早期起作用, MBL活化途径(MBL Pathway),Mannose-binding lectin,MBL甘露糖结合凝集素与细菌表面的甘露糖结合后，此凝集素通过甘露糖凝集素相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine prote
9、ase, MASP-1、MASP-2)直接活化C4、C2的补体活化途径,补体活化的MBL途径,MBL,+,病原体甘露糖残基,丝氨酸蛋白酶,C4,C2,MASP2,C4a + C4b,C2a + C2b,+,C4b2bC3转化酶,MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-binding lectin） 感染最早期肝细胞合成的急性反应蛋白MASP:MBL结合的丝氨酸蛋白酶,四.补体活化的调节补体的自身调控,补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素C3b,C4b半衰期60微秒C4b2b的半衰期在37C为5分钟C5b半衰期在37C为2.3分钟 C567半衰期0.1秒C5a, C3
10、a, C4a可以被羧肽酶裂解,（二）调节因子的作用,按其作用特点可分为三类： 防止或限制补体在液相中自发激活 的抑制剂。 抑制或增强补体对底物正常作用的 调节剂。 保护机体组织细胞免遭补体破坏作 用的抑制剂。三个环节：C1活化、C3转化酶形成、MAC 组装(C1INH、H、I、DAF、C4bp、 HRF、CD59等）,C1INH的作用：,C4BP的作用：,C1Inh,C1qrs breakdown,H因子的作用,DAF因子的作用,S蛋白的作用,同源限制因子（C8bp）的作用,五、补体受体,补体受体（CR）：表达于细胞表面，能与某些补体成分或补体片段特异性结合的糖蛋白分子。各种C片段的受体：CR
11、1-CR5，C3aR，C5aR。,CR1（CD35）：C3b、C4b的受体，分布于血细胞调理作用。CR2（CD21）：C3d、C3dg、EB病毒的受体，主要分布于B细胞-鼻咽癌。,六、补体的生物学作用：,溶菌、溶细胞作用免疫调理作用清除免疫复合物介导炎症反应参与免疫调节,补体介导的作用：溶菌、溶细胞作用,补体活性片段介导的生物学效应：1.调理作用2.免疫粘附与清除免疫复合物3.炎症介质作用,免 疫 调 理 作 用,免疫调理作用,清除免疫复合物,炎症介质作用：过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a趋化作用：C5a（III型超敏反应）,七、补体系统异常与疾病,先天性缺陷：C1INH缺陷高补体血症：炎症、肿瘤低补体血症：发生反复感染,七. 补体研究发展现状与展望,1. 国内研究发展现状 2. 国际研究发展现状 3. 研究发展趋势,小 结,补体的概述激活途径调节补体受体生物学作用补体与疾病,
