1、骨质疏松的治疗,骨质疏松症的定义,骨质疏松症是以低骨量及骨微结构退变为特征, 导致骨脆性增加和易于发生骨折的全身性骨骼疾病。,骨质疏松症的分类,1.原发性骨质疏松（90）： I型：绝经后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症2.继发性骨质疏松 继发于其他疾病或药物引起3.特发性骨质疏松 原因不明，常有家族史,骨量随年龄的变化,Bone Mass,Fracture Risk,Years of Age,Women,Men,Peak Bone Mass,6月龄大鼠卵巢被切除3个月后,绝经后骨质疏松,正常情况,骨质疏松,骨丢失,各种破骨细胞形态,健康人体骨重塑过程,破骨细胞前体细胞,破骨细胞,单核细胞,成骨
2、细胞前体细胞,成骨细胞,骨折骨质疏松的主要危害！,骨质疏松性骨折由于骨强度降低而引起的脆性骨折，以椎体骨折最常见、髋部骨折最严重髋部骨折专指发生于髋关节部位的骨折，包括股骨颈骨折和大转子骨折,骨松性髋部骨折的危害性,一般需要手术，术后只有少数人能完全恢复至骨折前的水平有20%的髋部骨折患者会在一年内死亡有20%的患者将在一年内再次发生骨折如果进行恰当的药物治疗，可显著降低骨折发生率。,髋部骨折引起的死亡高于乳腺癌的死亡率！,骨质疏松症的预防,目前预防比治疗更重要！青少年运动,营养( 钙剂、 维生素D、蛋白和维生素），以提高骨量峰值为目标。在绝经期的开始就使用骨吸收抑制剂。,骨质疏松症的治疗,终
3、点目标预防骨折,尤其是髋部骨折,骨质疏松症的预防和治疗,治疗 (一)基础治疗 富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，注意适当户外活动。 钙剂：我国营养学会制定成人每日钙摄入推荐量为800mg。,（二）药物治疗,抑制骨吸收促进骨形成 其它药物 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D SERMS PTH 降钙素 雌激素,钙制剂,不论何种骨质疏松症均需补钙提供骨矿物质，增加骨强度钙摄入推荐剂量：老年人1g/d，绝经期妇女1.5g/d，青少年1.2g/d钙剂常与维生素D联用，联用时钙剂应限制在800mg/d以下。,补钙剂量问题,65岁老年人：1500mgd(单独用）； 1000mgd（与雌激素合
4、用）孕妇：补1200mgd，由于胎儿骨骼生长主要在晚孕期，此期应是补钙时机原则：勿使孕妇血钙高于正常，否则会抑制胎儿甲状旁腺发育。可在开始补钙后2周查一次血钙哺乳妇：补12001500 mgd，乳汁每日溢出160 300mg,钙的安全性,不良反应极少，极少数人有胃部不适，便秘Curhan,GC等报告饮食中补钙（10501500mg）4年并未引起尿路结石增多，还有人报告可以减少尿路结石形成禁止每日补钙4000mg，如 2000 mgd应注意监测可能的不良反应。已有尿路结石者慎补钙,1,25(OH)D的安全性,西方人用1ugd约25发生高血钙； 日本人1ugd高血钙发生率约3 ； 用量 25ugd
5、可引起骨吸收。,药物治疗,骨吸收抑制剂, 雌激素类： 禁用:应用雌激素时，患者医师均应了解其利弊，凡患有乳癌、子宫内膜癌、活动性肝病和结缔组织病，半年内患血管性血栓形成疾病者。 慎用:凡有偏头痛、血栓形成病史、家族性高甘油三脂血症、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史者、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者。 适用:绝经早期出现绝经症状/或伴有骨质疏松高危因素者。,Women s Health Initiative (WHI),结果:随访至2002年7月（5.2年），HRT组与安慰剂组相比髋部和椎体骨折的危险性降低了33结肠癌的发生率降低了37乳腺癌的发生率增加了26冠心病、脑卒中和肺栓塞的危险性均增
6、加,2.降钙素类 ： 鳗鱼降钙素，鲑鱼降钙素。,降钙素（Calcitonin),直接与破骨细胞受体结合，快速抑制破骨细胞活性，抑制低转换型骨质疏松症的骨量减少并维持骨量作用于神经中枢特异性受体，升高内啡肽水平，阻止钙离子进入神经细胞，抑制前列腺素的合成，可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛的首选药物,有效降低骨吸收,Trovas GP et al. J Bone Miner Res. 2002 Mar; 17(3): 521-7,鲑鱼降钙素鼻喷剂治疗组尿NTX/Cr比值迅速、显著持续降低,*P0.05#P0.01P0.001P0.0005,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,基线,
7、3,6,9,12,月,* #,#, ,尿NTX/Cr变化百分比（）,降钙素治疗骨质疏松随机、双盲 对照试验,3.双膦酸盐类,1.羟乙基双膦酸盐（Etidronate）;2.利塞膦酸盐（Risedronate）;3.阿仑膦酸盐（Alendronate）; 有食道炎、活动性胃及十二指肠溃疡，返流性食道炎者慎用。,双膦酸盐（Bisphosphonates或Diphosphonates）,双磷酸盐,迄今已开发出十几中，上市六种，按药效分三代第一代：依替磷酸二钠、氯膦酸二钠 除抑制骨吸收外还抑制正常骨矿化第二代：替鲁磷酸钠、帕米磷酸钠 治疗剂量不阻滞矿化第三代：阿仑磷酸钠、利塞磷酸钠 消除了抑制正常骨矿
8、化作用而且抗骨吸收 作用增强,药代动力学,1.体内没有发现能分解PCP的酶，吸收后的原型储存、排泄2.肠道吸收率很低，如与食物或钙同时摄入则更低3.肠道吸收以后很快进入骨组织，血中半衰期很短，在人体为0.52h4.大剂量快速注射会形成不溶性复合物，影响肾功能,药代动力学,5.数天能达到作用峰值，而骨中含量峰值要数年或数十年才能达到6.骨中BP存留时间长，也许是终生7.也能经鼻和透皮吸收8.能通过胎盘,BP的不良反应,使用得当，不良反应少，可能的不良反应有：快速、大量注射可引起肾功能损害，甚至肾衰轻度、短暂低血钙，但与氨基糖甙类抗生素合用可致严重低血钙含N的BP可引起消化道症状，甚至侵蚀性食管炎
9、。所以一定不能睡前服，服药时要多饮水，服后走动，勿卧床或斜倚短暂发热、感冒样症状，伴LC下降、C反应蛋白上升,Zn下降。,下颌骨坏死的问题,1. 有恶性肿瘤的基础；2. 静脉滴注双磷酸盐;3. 多数人坏死前接受了牙科手术.4. 用福善美发生的极少。,BP作用的反指征,肾功不全应减量骨折、带骨假体者应使用不引起骨软化的BP或剂量慎用于食管或胃疾患者禁用于孕妇，哺乳妇禁止与氨基甙类抗生素合用,双磷酸盐,作用机理抑制破骨细胞形成导致破骨细胞凋亡附着于骨表面，影响破骨细胞活性干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号通过成骨细胞介导，减低破骨细胞活性,4小时：聚集于骨吸收陷窝,Bone. 1996;19: 28
10、1.,福善美的作用机理：定位于骨组织,12 小时：在破骨细胞中,阿仑磷酸钠,FOSIT,对象：34个国家，153个中心，1908例绝经后骨质疏松症妇女方法：随机分两组，给予阿仑磷酸钠和安慰剂时间：为期1年,Bone Mineral Density Spine,Months,0 3* 6* 12*,6543210-1,Alendronate Placebo,Pols et al, Osteoporos Int 1999, 9: 461-468,* p 0.001,Mean Percentage of Change,FOSIT,结果：治疗组与安慰剂组相比腰椎骨密度提高了4.9%股骨颈骨密度提高了2
11、.4% ，股骨粗隆提高了3.6%全髋骨密度提高了3.0%非椎体骨折危险性降低了40骨转换率明显下降,FIT,对象：6459例绝经后骨质疏松症妇女方法：根据是否存在椎体骨折分为两组，骨折组（2072）和非骨折组（4432）随机给予阿仑磷酸钠（前两年5mg/d,后3年10mg/d）和安慰剂时间：为期5年,Incidence of Clinically Apparent Vertebral Fractures by Alendronate in the FIT-Study,0,1,2,3,4,5,0,6,12,18,24,30,36,Time of Study (Months),Cumulative
12、 Incidence,Placebo,Alendronate,*,*,*,*,*,* signifcant difference to placebo,- 59 %(p=0.03),Black et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 95: 4118-4124,Incidence of Hip Fractures under Alendronate in the FIT-Studie,0,1,2,3,0,6,12,18,24,30,36,Time of Study (Months),Cumulative Incidence,Placebo,Alend
13、ronate,*,*,*,*,- 63 % (p=0.014),Black et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 95: 4118-4124,* signifcant difference to placebo,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 200
14、4;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加,ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,年数,平均百分比改变 (SE),(2.9%) p0.05,(6.7%) p
15、0.001,(3.4%) p0.001,FDA已批准的福善美适应症,预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症预防和治疗皮质激素引起的骨质疏松症治疗男性骨质疏松症,福善美的作用机理,抑制骨吸收 正骨平衡降低骨转换率,假如只服用钙或维生素D,4.选择性雌激素受体调节剂,作用机理 非激素制剂，与雌激素受体结合，选择性的作用于不同组织的雌激素受体，在不同靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用,选择性雌激素受体调节剂（SERM）,第一个被FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM预防绝经后骨质疏松，提高绝经后妇女骨密度降低血脂和乳腺癌的发生率可拮抗雌激素对子宫内膜的刺激,MORE,对象：25个国家，180个
16、中心，7705例绝经后骨质疏松症妇女方法：随机分两组，给予雷洛昔芬60或120mg/d和安慰剂时间：为期3年,MORE,结果：治疗组与安慰剂组相比股骨颈和椎体骨密度提高2.12.7%腰椎骨折的危险性降低了3050%浸润性乳腺癌的危险性降低了72%不增加子宫内膜的厚度不引起阴道出血对血脂代谢有良好作用,MORE,不良反应：潮热腿部痉挛深静脉血栓栓塞,选择性雌激素受体调节剂： 少数患者服药期间会出现潮热、下肢痉挛及静脉栓塞的危险性增加。有静脉栓塞病史的患者禁用，长期卧床和长时间乘飞机期间不用。,药物治疗,骨形成促进剂,甲状旁腺激素（PTH）,甲状旁腺素PTH,目前最有前途的骨形成促进剂 2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症加强肾1-羟化酶活性，增加钙吸收,间歇使用骨形成大于骨吸收抑制成骨细胞凋亡, 增加成骨细胞数目和活性.,快乐一生，无虑于骨质疏松!,
