1、慢性肾脏病减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略,侯凡凡第一军医大学南方医院肾内科中国人民解放军肾脏病研究所,CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素为什么蛋白尿影响CKD的预后CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素,慢性肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退的危险越大（蛋白尿呈高度选择性的微小病变例外）,肾小球疾病GFR降低与基线蛋白尿的关系,Amn Intern Med 1995;123:754,蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素,CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素为什么蛋白尿影响C
2、KD的预后CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,为何大量蛋白尿加速肾功能恶化,大量蛋白尿提示肾小球病变较为严重(标志)严重和非选择性蛋白尿本身具有肾毒性(机制)非选择蛋白尿含补体成分，促使肾小管C5-9沉积蛋白尿活化肾小管上皮，使之分泌C3补体成分基因敲除的5/6肾切除大鼠只有蛋白尿，无C5-9沉积和进行性肾损害,减少蛋白尿延缓GFR降低,MDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少 1.0g/d，随后GFR的降低减少 1.0ml/min/yREIN Study ACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少 1.0g/d，随后GFR的降低减少 2.0ml/mi
3、n/y,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ESRD,5.0ml/min/year,3.0ml/min/year,2.0ml/min/year,1.0ml/min/year,1 ml/min/yearStarting at age 45,GFR,ml/min/1.73m2,25 35 45 55 65 75,Age ,years,正常和25岁起病CKD的GFR下降率,KI 2001,CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素为什么蛋白尿影响CKD的预后CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,抗蛋白尿治疗的推荐等级,Level
4、 A 有1个以上大型高质量对照临床研究的证据Level B 有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据Level C 有观察性或实验性肾脏病研究证据,抗蛋白尿治疗的目标值,尽可能减少蛋白尿的程度理想目标是使尿蛋白减至0.5g/天,Ann Intern Med 2001；135：73Lancet 2001；357：1601,减少蛋白尿的策略（A）,控制血压ACEIARB联合使用ACEI/ARB若非降压需要，避免用DH-CCB阻滞剂控制蛋白质摄入,控制血压（A）,血压控制的靶目标值分为常规目标（140/80mmHg）和低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目标使蛋白
5、尿减少50%（MDRD），常规目标蛋白尿增加23倍（AASK，ABCD）低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大（MDRD）低目标血压可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）收缩压与CKD进展的关系较舒张压更为密切（MDRD）,控制血压（A）,推荐将坐位收缩期血压125mmHg作为目标值,降压药物治疗,推荐将ACEI或ARB作为起始用药ALLHAT显示双克减少CVD危险性优于ACEI和双氢吡啶CCB（DH-CCB），但利尿剂的主要得益是减少美籍非洲人的CHF和中风（均为盐敏感状态）利尿剂刺激RAS60%的MDRD和40%的AASK病人未用利尿剂，但多数达到了血压目标值,肾脏病药物降压
6、起始方案,ACEI或ARB（既便BP达标）,逐步加量（24倍起始剂量）增至可耐受的最大剂量,加用利尿剂,加用ARB，如BP不达标，逐步加量至可耐受的最大剂量,检查药物使用情况、BP测量情况，饮食情况,24周后BP不达标,24周后BP不达标,24周后BP不达标,24周后BP不达标,肾脏病药物降压第2步方案,1、ACEI+ARB+利尿剂+阻滞剂2、ACEI ARB+利尿剂+NDH-CCB3、ACEI+ARB+利尿剂+可乐宁4、ACEI+ARB+利尿剂+阻滞剂,检查药物使用情况、BP测量情况、饮食情况,检查是否存在继发性高血压，如肾动脉狭窄,1、ACEI+ARB+利尿剂+阻滞剂+DH-CCB2、AC
7、EI+ ARB+利尿剂+阻滞剂+敏乐血定3、ACEI+ARB+利尿剂+NDH-CCB+DH-CCB4、ACEI+ARB+利尿剂+阻滞剂+-阻滞剂5、ACEI+ARB+利尿剂+阻滞剂+可乐宁,24周后BP不达标,24周后BP不达标,24周后BP不达标,ACEI治疗 （A）,ACEI不仅具有肾脏保护作用，还有心脏保护作用ACEI具有明确的肾脏保护作用 AIPRI, REIN雷米普利降低死亡、中风和MI的混合终点和上述单一事件终点 （n9,000） HOPE,ACEI治疗 （A）,ACEI的剂量大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI 2002，NEJM 2002，AJKD，2002推荐
8、用病人可以耐受的最大剂量JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD，2002对低剂量ACEI耐药时增加剂量可以克服J Am Coll Cardiol 2002,ARB治疗 （A）,对ACEI不能耐受的病人（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往可以耐受KI 2001ARB升高血钾的作用较ACEI轻KI 2000ARB对型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据Diabetes Care 2002， KI 2001， 2000,ARB治疗 （A）,ARB剂量大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量KI 2002，NEJM 2001大剂量较常规剂量ARB更有可能逆
9、转左心室肥厚J Hypertens 2001,不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较,50mg 100mg 200mg,尿蛋白（g/d）,73例CRI患者，服用氯沙坦,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,不同剂量ARB减少蛋白尿的作用比较,氯沙坦剂量 尿蛋白降至靶目标（0.5g/d）50mg/天 6.76100mg/天 68.92200mg/天 83.78,73例CRI患者，平均尿蛋白1.410.22,应用不同剂量ARB时副作用的比较,73例CRI患者，服用氯沙坦2年,ARB的剂量Val-HeFT vs VALIANT,Val-HeFT平均最终目标剂量286 mg/d,VALIANT平均最
10、终目标剂量247 mg/d,ACEI和ARB联合用药（A）,ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI 2003，Lancet 2003， BMJ 2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似Lancet 2003， KI 2003,若非降压需要，避免用DH-CCB（A）,DH-CCB降压作用强，GISEN（非随机研究）提示如BP控制良好可减少蛋白尿JASN 1998RCT研究示DH-CCB不能减少蛋白尿，并可能促进CKD发展ABCD：与依那普利相比，nisoldipine使蛋白尿增加3倍IDNT：伊贝沙坦降蛋白尿33%，amlodipine无变化AASK：amlodipine
11、使蛋白尿增加2倍，加快肾衰进程,若非降压需要，避免用DH-CCB (A),避免单独使用DH-CCB若为控制BP，与ARB、ACEI、ARB/ACEI或阻滞剂合用能减轻DH-CCB引起肾小球内高压和刺激RAS的作用Lancet 2003，KI 2002，NEJM 2001，JAMA 2003,受体阻滞剂治疗（A）,倍他乐克有降蛋白尿作用，其效果与雷米普利相近AASK , JAMA 2003交感抑制作用可能是其机制之一JASN 2001,控制蛋白质摄入量（A）,蛋白质摄入量由正常水平（1.01.5g/kg IBW/ d）减至0.7g/kg IBW/ d可使蛋白尿减少50%KI 2001使蛋白饮食适
12、用于糖尿病和非糖尿病CKDKI 2001，KI 2002蛋白尿0.25/d时，低蛋白饮食不再使之降低，但能延缓其发展成大量蛋白尿KI 2001用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化的作用（含抗氧化物和NO供体）AJKD 2001，KI 2002检查饮食蛋白摄入量推荐测24h尿尿素KI 2001,减少蛋白尿的策略（B）,减少蛋白尿的策略（C）,CKD减少蛋白尿、延缓肾衰发展的策略,蛋白尿是影响CKD预后的重要因素为什么蛋白尿影响CKD的预后CKD时蛋白尿的治疗策略CKD时抗蛋白尿治疗的指征,RASI在CKD的应用指征,伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的CKD患者，尤其是蛋白尿呈非
13、选择性者推荐应用RASI,抗蛋白尿治疗的指征,既使只有轻度蛋白尿（0.5g/d）的CKD也应降蛋白尿治疗通常会发展成大量蛋白尿KI 2002，JAMA 2003目前检测方法低估近端肾小管负荷约2.0 g/dAJKD 2002，Am J Pathol 2001,RASI在CKD的应用指征,2. 可针对原发病治疗的CKD应伍用RASI以加速蛋白尿的缓解，减轻肾损伤RASI对炎症性CKD（IgA肾病）具有减少蛋白尿和肾保护作用Bianchi S， AJKD 2003狼疮性肾炎伍用RASI加速蛋白尿缓解Hebert LA， Nephron2003,抗蛋白尿治疗的指征,3. 伴微量蛋白尿的ADPKD微量
14、蛋白尿是PKD进展的危险因素，但尚未证实减少微量蛋白尿能延缓PKD进展JASN 2002由于微量蛋白尿是CVD危险因素，故建议对PKD用Level A抗蛋白尿治疗JASN 2003,RASI在CKD的应用指征,4. 先天性孤立肾或儿童期获得性孤立肾应考虑RASI抗蛋白尿治疗（MDRD中有27例孤立肾）Ann Intern Med 1995,可以不用RASI的CKD,很少发展为ESRD的CKD对激素敏感的微小病变（选择性蛋白尿）JASN 20032. 成人期获得的正常的孤立肾（如肾移植供者）JASN 20033. 血压正常，仅表现为镜下血尿的成人薄基底膜病Hebert LA， KI 2001,结 论,减少蛋白尿是CKD治疗的目标根据大型RCT研究结果，ACEI和ARB是治疗蛋白尿最重要的药物对进展性CKD病人采用多种危险因素干预以降低蛋白尿是合理的,谢 谢,
